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フリガナヤマグチ トモヒロ
ローマ字YAMAGUCHI Tomohiro
氏名山口 智広
学位博士(薬学) 
所属薬学部 / 薬学科
職名教授
所属学会日本薬学会 日本生化学会 日本臨床栄養協会 日本アイソトープ協会 日本薬学教育学会 
専門分野薬学 基礎生物学 生物分子科学   
研究課題細胞内脂肪滴の研究   

学会及び社会における活動等

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受賞歴

受賞年月 受賞名
2015年 5月 昭和大学上條奨学賞
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著書

著書名 単著、
共著の別
出版年月 発行所・発表雑誌等 概要
分子糖尿病学の進歩―基礎から応用まで―2008 共著 2008年 4月 金原出版 糖尿病学の最新の知見を記述した本であり、「Lipid Dropletの機能」を分担執筆した。
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学術論文

著書名 単著、
共著の別
出版年月 発行所・発表雑誌等 概要
Possible involvement of heterotrimeric G proteins in the organization of the Golgi apparatus. 共著 1997年10月 J. Biol. Chem. 第272巻 P25260-25266 ゴルジ体の層板構造の維持に三量体Gタンパクが関与することを見出した。Yamaguchi Tomohiro, Tagaya Mitsuo 他、総著者7名。本人は筆頭著者。
ADP-ribosylation factor-1 is sensitive to N-ethylmaleimide. 共著 1998年12月 J. Biochem. 第124巻 P1229-1236 細胞内小胞輸送を阻害する物質として知られるN-エチルマレイミドが、輸送関連タンパクのARF1を標的にしていることを見出した。Yamaguchi Tomohiro, Tagaya Mitsuo 他、総著者6名。本人は筆頭著者。
Regulation of the Golgi structure by the α subunits of heterotrimeric G proteins. 共著 2000年 3月 FEBS Letters 第470巻 P25-28 ゴルジ体の層板構造の維持において、三量体Gタンパクの中でも特にGαzが制御することを見出した。Yamaguchi Tomohiro, Tagaya Mitsuo 他、総著者6名、本人は筆頭著者。
Vam3p structure reveals conserved and divergent properties of Syntaxins. 共著 2001年 3月 Nat. Struct. Biol. 第8巻 P258-264 小胞輸送に関わるSNAREタンパク質Vam3pの構造変化とVps33pとの相互作用について解析した。Irina Dulubova, Tomohiro Yamaguchi, Thomas C Sudhof, Josep Rizo 他、総著者5名。
Sly1 binds to Golgi and ER Syntaxins via a conserved N-terminal peptide motif. 共著 2002年 3月 Dev. Cell 第2巻 P295-305 小胞輸送の膜融合反応にはSyntaxinとMunc18タンパク質の相互作用が必要である。ヒトには12種のSyntaxinと7種のMunc18が存在しており、開口放出以外にも様々な内膜系で機能している。これらの分子種間での結合の選択性を網羅的に解析し、2つの新規の相互作用を発見した。また相互作用にはSyntaxin分子の限られた領域のみが必要であること、さらにその機構が酵母から哺乳動物まで保存されたシステムであることを明らかにした。Tomohiro Yamaguchi, Irina Dulubova, Thomas C Sudhof 他、総著者6名。本人は筆頭著者。
How Tlg2p/syntaxin 16 'Snares' Vps45. 共著 2002年 7月 EMBO J. 第21巻 P3620-3631 SNAREタンパク質Tlg2pとSMタンパク質Vps45pの構造解析、及びタンパク質相互作用に関する研究。Irina Dulubova, Tomohiro Yamaguchi, Thomas C Sudhof, Josep Rizo 他、総著者7名。
Inactivation of Gαz causes disassembly of the Golgi apparatus. 共著 2002年12月 J. Cell Sci. 第115巻 P4483-4493 ゴルジ体の構造形成におけるGαGAPs、RGSタンパク質の関与を検討した。Nagahama Masami, Tagaya Mitsuo 他、総著者6名。
Convergence and divergence in the mechanism of SNARE binding by Sec1/Munc18- like proteins. 共著 2003年 1月 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 第100巻 P32-37 小胞輸送に関わるタンパクであるSyntaxin 5, 16, 18と、SMタンパク質のMunc18-1, Sly1, Vps45の相互作用に関する研究。Irina Dulubova, Tomohiro Yamaguchi, Thomas C Sudhof 他、総著者8名。本人はEqually contributed author。
SKIP modifies gene expression by affecting both transcription and splicing. 共著 2004年 4月 Biochem. Biophys. Res. Commun. 第316巻 P512-517 スプライソソーム構成因子であるSKIPが、転写共役因子としての働きを有していることを示した。Nagai keisuke, Yamaguchi Tomohiro, Osumi Takashi他、総著者11名。
CGI-58 interacts with perilipin and is localized to lipid droplets: Possible involvement of CGI-58 mislocalization in Chanarin-Dorfman syndrome. 共著 2004年 7月 J. Biol. Chem. 第279巻 P30490-30497 細胞内脂肪滴の機能は肥満と深く関連するが、その生理的役割や中性脂肪の代謝メカニズムは不明な点が多い。本研究で本人は新規脂肪滴タンパクCGI-58を見出した。CGI-58は魚鱗癬を主徴とするチャナリン-ドーフマン症候群の原因因子であり、CGI-58の細胞内局在と疾患との関連を明らかにした。本人は筆頭著者。Yamaguchi Tomohiro, Omatsu Naoto, Matsushita Shuhei, Osumi Takahi。
The transactivating function of peroxisome proliferator-activated receptor-γ is negatively regulated by SUMO conjugation in the amino-terminal domain. 共著 2004年11月 Genes to Cells 第9巻 P1017-1029 PPARγは脂肪細胞分化の鍵となる転写因子である。本研究はPPARγがSUMO化されることで転写活性が増加することを見出した。Yamashita Daisuke, Yamaguchi Tomohiro, Osumi Takashi 他、総著者6名。
Negative regulation of adipogenesis from human mesenchymal stem cells by Jun N-terminal kinase. 共著 2005年 1月 Biochem. Biophys. Res. Commun. 第326巻 P499-504 ヒト間葉系幹細胞(hMSC)の脂肪細胞分化にJNKシグナルが関与することを示した。JNKはCRE-binding proteinの転写機能を抑制することで脂肪細胞分化を抑制している。Tominaga Sachiko, Osumi Takashi 他、総著者5名。
Analysis of interaction partners for perilipin and ADRP on lipid droplets. 共著 2006年 3月 Mol. Cell. Biochem. 第284巻 P167-173 脂肪滴タンパクPerilipinとADRPに相互作用するタンパク質として、HSP86, D52 tumor proteins, IRG47を見出した。本人は筆頭著者。Yamaguchi Tomohiro, Omatsu Naoto, Omukae Asami, Osumi Takashi。
MLDP, a novel PAT family protein localized to lipid droplets and enriched in the heart, is regulated by peroxisome proliferator-activated receptor-α. 共著 2006年 3月 J. Biol. Chem. 第281巻 P14232-14240 新規脂肪滴タンパク質MLDP(Perilipin-5)を発見した。MLDPは心臓や褐色脂肪組織の脂肪滴に多く存在しており、遺伝子発現はPPARαにより制御されている。本人は筆頭著者。Yamaguchi Tomohiro, Matsushita Shuhei, Motojima Kiyoto, Hirose Fumiko, Osumi Takahi。
Peroxisome proliferator-activated receptor subtypes differentially cooperate with other transcription factors in selective transactivation of the perilipin/ PEX11α gene pair. 共著 2006年 3月 J. Biochem. 第139巻 P563-573 PPAR-γ、-αにより制御を受けるPerilipin遺伝子とPEX11α遺伝子に関して、それらの発現調節に関わるエレメント配列を明らかにした。Shimizu Makoto, Osumi Takashi 他、総著者7名。
Aspects of the regulatory mechanisms of PPAR functions: analysis of a bidirectional response element and regulation by sumoylation. 共著 2006年 6月 Mol. Cell. Biochem. 第286巻 P33-42 肝臓におけるPEX11α遺伝子のPPARαによる制御と、脂肪細胞におけるPerilipin遺伝子のPPARγによる制御機構の解析。総著者5名。
Identification of a gene sharing a promoter and peroxisome proliferator-response elements with acyl-CoA oxidase gene. 共著 2006年 9月 PPAR Research Vol. 2006, Article ID 71916, 10 PPARαの標的遺伝子として、GSPAを見出し、その応答配列を解析した。Mst. Hashina Akter, Osumi Takashi 他、総著者8名。
Orphan nuclear receptor Nur77 accelerates the initial phase of adipocyte differentiation in 3T3-L1 cells by promoting mitotic clonal expansion. 共著 2007年 2月 J. Biochem. 第141巻 P181-192 オーファン核内受容体のNur77が、3T3-L1脂肪細胞の分化初期段階に発現増加し、分化を促進することを見出した。Fumoto Toshio, Yamaguchi Tomohiro, Hirose Fumiko, Osumi Takashi。
脂肪滴での脂肪分解と蓄積を制御するPATファミリー 単著 2007年 2月 生化学 第79巻 P162-166 細胞内脂肪滴は中性脂肪の蓄積器官としての役割だけでなく、脂質代謝に積極的に関わっている。脂質代謝における脂肪滴の役割についての総説。単著。
hDREF regulates cell proliferation and expression of ribosomal protein genes. 共著 2007年 3月 Mol. Cell. Biol. 第27巻 P2003-2013 hDREFがRibosomal proteinsの遺伝子発現に関与することを見出した。Yamashita Daisuke, Hirose Fumiko 他、総著者9名。
hDREF self-association via hATC domain is necessary for its nuclear accumulation and DNA binding. 共著 2007年 3月 J. Biol. Chem. 第282巻 P7563-7575 hDREFは核内に顆粒状に局在するDNA結合タンパクであり、その核蓄積のメカニズムを解析した。Yamashita Daisuke, Hirose Fumiko 他、総著者6名。
CGI-58 facilitates lipolysis on lipid droplets but is not involved in the vesiculation of lipid droplets caused by hormonal stimulation. 共著 2007年 5月 J. Lipid Res. 第48巻 P1078-1089 脂肪滴タンパクCGI-58の機能解析の論文。CGI-58をRNAiにより抑制すると、脂肪滴が顕著に蓄積した。解析より、CGI-58がATGLというTGリパーゼを活性化することで、脂肪分解を促進することを見出した。また、CARS顕微鏡により脂肪滴の動態を解析した。本人は筆頭著者。Yamaguchi Tomohiro, Omatsu Naoto, Osumi Takahi 他、総著者9名。
脂肪分解におけるPerilipinの展開 共著 2008年 1月 The Lipid 第19巻 P35-41 肥満は脂肪細胞における中性脂肪の異常蓄積に起因している。細胞内での脂肪の貯蔵庫が脂肪滴であり、その主要タンパク成分がPerilipinである。本総説ではPerilipinの脂肪滴での役割や肥満との関連について、総説を「The Lipid」誌に発表した。山口智広、大隅隆。
Perilipin, a critical regulator of fat storage and breakdown, is a target gene of estrogen receptor-related receptor α. 共著 2008年 4月 Biochem. Biophys. Res. Commun. 第368巻 P563-568 Perilipin遺伝子発現がPPARγだけではなく、Estrogen reseptor related receptor (ERR)αにも制御されることを見出した。Mst. Hashina Akter, Yamaguchi Tomohiro, Hirose Fumiko, Osumi Takashi。
細胞内の脂肪滴表面における中性脂肪の代謝機構 単著 2008年 4月 表面 第46巻 P178-191 脂肪滴の表面は中性脂肪の代謝調節の主要な場として機能している。その制御の中心は脂肪滴局在タンパク質であり、プロテオミクス解析に多数の因子が同定されている。本人が見出したMLDPやCGI-58を含む脂肪滴タンパク質の機能について総説を記した。単著。
FSP27 contributes to efficient energy storage in murine white adipocytes by promoting the formation of unilocular lipid droplets. 共著 2008年 8月 J. Clin. Invest. 第118巻 P2808-2821 PPARγの標的遺伝子であるFSP27は脂肪滴に局在し、脂肪細胞の分化を促進する。FSP27欠損マウスは脂肪滴形態が変化しており、食事由来の肥満・糖尿病の進行が抑制された。Nishino Naonobu, Tamori Yoshikazu, Kasuga Masato 他、総著者27名。
Chanarin-Dorfman syndrome: deficiency in CGI-58, a lipid droplet-bound coactivator of lipase. 共著 2009年 6月 Biochim Biophys Acta. 第1791巻 P519-523 チャナリンード-フマン症候群CDSは魚鱗癬を主徴とする先天性疾患であり、全身の細胞に脂肪滴の異常蓄積が認められる。CDSの原因遺伝子としてCGI-58遺伝子が報告されたが、その機能は不明であった。本人はCGI-58が脂肪滴タンパクPerilipin-1と相互作用し、脂肪分解を制御することを発見している。CDSにおけるCGI-58と脂肪滴タンパクの関連についての知見をまとめ、総説として発表した。Yamaguchi Tomohiro, Osumi Takashi。
Activation of hormone-sensitive lipase requires two steps, protein phosphorylation and binding to the PAT-1 domain of lipid droplet coat proteins. 共著 2009年11月 J. Biol. Chem. 第284巻 P32116-32125 脂肪細胞での脂肪分解酵素であるHSLと、脂肪滴タンパク質であるPerilipin familyとの相互作用の解析。Hong Wang, Carole Sztalryd 他、総著者13名。
Crucial role of CGI-58/α/β hydrolase domain-containing protein 5 in lipid metabolism. 単著 2010年 3月 Biol Pharm Bull. 第33巻 P342-345 CGI-58 (ABHD5)はα/βhydrolase familyの1つであり、Perilipin1と結合して脂肪滴に局在している。CGI-58がどのように脂肪分解を制御するのか不明であったが、近年の本人らの研究により明らかになった。本総説はそのメカニズムを解説した。単著。
Glucagon regulates intracellular distribution of adipose differentiation-related protein during triacylglycerol accumulation in the liver. 共著 2010年 9月 J. Lipid Res. 第51巻 P2571-2580 肝臓にグルカゴンが作用すると、脂肪滴の細胞内分布が変化し、一部が小胞体膜に接合した形態をとることが示唆された。Takahashi Katsuhiko, Itabe Hiroyuki 他、総著者13名。
Unique regulation of adipose triglyceride lipase (ATGL) by perilipin 5, a lipid droplet-associated protein. 共著 2011年 5月 J Biol Chem. 第286巻 P15707-15715 脂肪滴タンパク質Perilipin 5とTGリパーゼATGLの相互作用の解析。Hong Wang, Carole Sztalryd 他、総著者13名。
Dietary cholesterol reduces plasma triacylglycerol in apolipoprotein E-null mice: suppression of lipin-1 and -2 in the glycerol-3-phosphate pathway. 共著 2011年 8月 PLoS One. 第6巻 e22917 TGを合成するG3P経路の鍵因子であるLipinに関し、その肝臓における発現調節機構を解析した。Obama Takashi, Itabe Hiroyuki 他、総著者11名。
Oxidized low-density lipoprotein-induced periodontal inflammation is associated with the up-regulation of cyclooxygenase-2 and microsomal prostaglandin synthase 1 in human gingival epithelial cells. 共著 2011年10月 Biochem Biophys Res Commun. 第413巻 P566-571 歯肉上皮細胞を酸化LDL処理すると、NF-κB経路を介してCOX2やPGESが合成され、炎症が進行することを示した。Nagahama Yu, Itabe Hiroyuki 他、総著者10名。
Perilipin 5, a lipid droplet-binding protein, protects heart from oxidative burden by sequestering fatty acid from excessive oxidation. 共著 2012年 7月 J Biol Chem. 第287巻 P23852-23863 MLDP(Perilipin 5)の生理機能の解明のためMLDPノックアウトマウスを作製した。MLDP欠損マウスは心臓の脂肪滴が消失しており、脂肪酸代謝が亢進していた。MLDPが心臓の脂肪滴の維持に必須の因子であることが判明した。本人はEqually contributed authorとして、研究の立案、KOマウスの作成、表現型の解析を行った。Kuramoto Kenta, Okamura Tomoo, Yamaguchi Tomohiro, Osumi Takashi 他、総著者18名。本論文は2012年度JBC paper of the yearを受賞した。
Active involvement of micro-lipid droplets and lipid droplet-associated proteins in hormone-stimulated lipolysis in adipocytes. 共著 2012年12月 J Cell Sci. 第125巻 P6127-6136 脂肪分解刺激時に、脂肪細胞の脂肪滴は小型化して分散する。この時の脂肪滴タンパク質群の挙動を解析した。Hashimoto Takeshi, Osumi Takashi 他、総著者11名。
Crucial role of Perilipin-3 (TIP47) in formation of lipid droplets and PGE2 production in HL-60-derived neutrophils. 共著 2013年 8月 PLoS One. 第8巻 e71542 HL-60好中球において、Perilipin3が脂肪滴の形成に必須のタンパクであることを見出した。またPerilipin3をノックダウンすると脂肪滴が消失し、同時にPGE2の分泌が抑制された。Nose Fuyuki, Yamaguchi Tomohiro, Itabe Hiroyuki 他、総著者8名。
Time course-changes in phosphatidylcholine profile during oxidative modification of low-density lipoprotein. 共著 2014年 3月 Lipids Health Dis. 第13巻 48 LDLが酸化される際のリン脂質(PC)の分子種の変化を経時的に解析した。Sasabe Naoko, Itabe Hiroyuki ら、総著者15名。
Characterization of lipid droplets in steroidogenic MLTC-1 Leydig cells: Protein profiles and the morphological change induced by hormone stimulation. 共著 2015年10月 Biochim. Biophys. Acta. 第467巻 P906-912 Leydigステロイド産生細胞(MLTC-1)の脂肪滴の解析。脂肪滴上に多量のステロイド合成酵素群が存在し、LHによるホルモン合成促進時に脂肪滴の形態が変化することを見出した。本人は筆頭著者。Yamaguchi Tomohiro, Itabe Hiroyuki 他、総著者9名。
Olanzapine promotes the accumulation of lipid droplets and the expression of multiple perilipins in human adipocytes. 共著 2015年10月 Biochem Biophys Res Commun. 第467巻 P906-912 統合失調症薬のオランザピンは、副作用として肥満や血糖上昇を引き起こす。本研究ではhMSCをヒト脂肪細胞のモデルとし、脂肪細胞の分化過程でのオランザピンの影響と、脂肪滴タンパクの変化について解析した。Nimura Satomi 他、総著者8名
Perilipins: a diversity of intracellular lipid droplet proteins. 共著 2017年 4月 Lipids Health Dis. 16巻83 Perilipinファミリーは真核細胞の脂肪滴に特異的に存在するタンパク質であり、5種類報告されている。本論文はPerilipinの機能について解説した総説である。
Methyl dehydroabietate counters high fat diet-induced insulin resistance and hepatic steatosis by modulating peroxisome proliferator-activated receptor signaling in mice. 共著 2018年 3月 Biomed Pharmacother.99巻P214-219 新規化合物Methyl dehydroabietateの脂肪細胞分化における影響を検討し、本物質にPPARγ様の作用があることが示唆された。本人はin vitro assayを担当。Yoshika Hiroki、 Mizuno Yuki 他、総著者8名。
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学会発表

題目/演目名等 発表年月 発表学会名等 概要
The role of lipid droplets in the steroid hormone synthesis in Leydig cells. 2011年 6月 The 30th Naito Conference on Membrane Dynamics and Lipid Biology ステロイドホルモン産生における脂肪滴の役割について、本人の研究成果を内藤カンファレンスで発表した。
MLTC-1細胞のステロイドホルモン産生に伴う脂肪滴の形態変化 2012年 3月 日本薬学会132年会 MLTC-1ライディッヒ細胞の脂肪滴のプロテオミクス解析結果、およびホルモン産生時の脂肪滴の形態変化について発表した。山口智広、藤川典之、板部洋之 他、総著者7名。
細胞内脂肪滴における中性脂肪の蓄積と分解の制御機構 2012年10月 第56回 日本薬学会関東支部大会 脂肪滴を中心とした本人の脂質代謝研究の成果を発表した。若手シンポジウム講演。
HL-60好中球においてPerilipin-3/TIP47は脂肪滴形成とプロスタグランジンE2産生に関与する 2013年 6月 第55回 日本脂質生化学会 好中球の脂肪滴機能と、PGE2産生との関連について、研究成果を発表した。山口智広、野瀬冬樹、板部洋之 他、総著者7名。
ヒト脂肪由来幹細胞(ADSC)および間葉系幹細胞(hMSC)由来の脂肪細胞における脂肪滴の解析 2014年10月 第87回日本生化学会大会 ヒト脂肪細胞のモデル細胞としてADSC、hMSCを用い、脂肪細胞分化における植物ポリフェノール類の効果や、医薬品の影響を検討した。山口智広、二村哲未、板部洋之 他、総著者10名。
クマザサ抽出液による抗肥満作用の検討 2018年10月 第7回くすりと糖尿病学会 クマザサ抽出液の抗肥満作用ならびに抗血糖作用の機序について検討した。本人は脂肪細胞を用いたin vitro assayを担当した。吉岡弘毅、菅尾瞭甫ら総著者7名。
サワラ(Chamaecyparis pisifera)由来pisiferic acid アナログの合成及び抗肥満活性 2019年 3月 日本薬学会第139年会 新規pisiferic acidアナログの合成およびその生物活性の研究。本人は培養脂肪細胞において脂肪細胞分化における効果について担当した。岩野悠花ら総著者13名。
サワラ (Chamaecyparis pisifera) 由来 pisiferic acid アナログの合成及び抗肥満活性 (2) 2020年 3月 日本薬学会第140年会 サワラ由来pisiferic acidアナログの合成およびその生物活性の研究の続報。本人は培養脂肪細胞において脂肪細胞分化における効果について担当した。大野紗友美ら総著者17名。
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