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フリガナカトウ コウイチ
ローマ字KATO Koichi
氏名加藤 紘一
学位薬学博士 
所属薬学部 / 薬学科
職名助教
所属学会日本薬学会 日本生化学会 
専門分野薬学 生物科学 物理学   
研究課題コイルドコイル形成タンパク質を応用したバイオ素子の開発 タンパク質の老化メカニズムの計算科学的研究 計算科学によるタンパク質の構造・機能の解析 

学会及び社会における活動等

開始年月 活動内容 終了年月
2013年12月 日本薬学会会員 現在に至る
2014年 5月 日本生化学会会員 現在に至る
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受賞歴

受賞年月 受賞名
2016年 4月 日本薬学会第136年会 優秀発表賞
2016年 9月 第89回日本生化学会大会 若手優秀発表賞
2017年 9月 第15回若手のためのフィジカル・ファーマフォーラム 若手研究者奨励賞
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著書

該当データはありません

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学術論文

著書名 単著、
共著の別
出版年月 発行所・発表雑誌等 概要
Investigation of substrate recognition for cytochrome P450 1A2 mediated by water molecules using docking and molecular dynamics simulations 共著 2017年 6月 Journal of Molecular Graphics and Modelling(74) シトクロムP450 1A2 (CYP1A2)の活性部位における水分子の役割を分子動力学シミュレーションにより解析し、基質認識に水分子が必要であることを示した。(共同研究につき本人担当部分抽出不可能。)Yurie Watanabe, Shuichi Fukuyoshi, Koichi Kato, Masahiro Hiratsuka, Noriyuki Yamaotsu, Shuichi Hirono, Hiroaki Gouda, Akifumi Oda (326-336頁)
Validation of Molecular Dynamics Simulations for Prediction of Three-Dimensional Structures of Small Proteins 共著 2017年10月 Molecules(22) 分子動力学シミュレーションによりタンパク質の構造予測を行い、その精度を評価した。三次構造の予測精度だけでなく二次構造予測における性能を評価し。その結果、分子動力学シミュレーションが構造予測に有効であることを示した。(1716) Koichi Kato, Tomoki Nakayoshi, Shuichi Fukuyoshi, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
分子動力学法による小さいタンパク質の立体構造予測におけるシミュレーション時間の検討 共著 2018年 3月 名城大学総合研究所総合学術研究論文集 (17) 分子動力学 (MD) シミュレーションを用いた小さいタンパク質の構造予測における精度とシミュレーション時間の関係性を解析した。その結果、20残基程度のタンパク質であれば100 nsのMDシミュレーションで十分に構造予測可能であることが明らかとなった。また、レプリカ交換MDを用いた場合では、50 nsのシミュレーションにより高精度な構造予測が可能であった。このように短時間のシミュレーションでタンパク質の構造予測ができることを示したことにより、新規タンパク質の開発などの進展が期待される。(41–50) 加藤紘一、仲吉朝希、福吉修一、栗本英治、小田彰史
Computational Studies on the Water-Catalyzed Stereoinversion Mechanism of Glutamic Acid Residues in Peptides and Proteins 共著 2018年 5月 chirality(30) L-Gluが非酵素的に立体反転し、D-Gluを生成する反応のうち、glutarimideを形成する環化反応について量子化学計算により解析した。水分子が触媒として働く反応における活性化障壁は32.3 kcal/molと見積もられた。従って、Gluの立体反転はAspと比較して進行しにくく、生体内ではほぼ進行しないと考えられた。(527-535) Tomoki Nakayoshi, Koichi Kato, Shuichi Fukuyoshi, Ohgi Takahashi, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
The assembly mechanism of coiled-coil domains of the yeast cargo receptors Emp46p/47p and the mutational alteration of pH-dependency of complex formation 共著 2018年 5月 The Journal of Biochemistry(163) Emp46p/47pのコイルドコイルドメインの会合変換メカニズムを解明し、pH依存性を改変した。これにより、両者の会合変換のpH領域を生理的な領域にシフトさせることに成功した。また、ヘリックスの安定性を利用したコイルドコイルの新たな会合制御法を見出した。(441-446) Koichi Kato, Furuhashi Takahisa, Akifumi Oda, Eiji Kurimoto
Comparison of the activation energy barrier for succinimide formation from α- and β-aspartic acid residues obtained from density functional theory calculations 共著 2018年 7月 BBA Proteins Proteomics(1866) α/β-Aspのそれぞれが非酵素的に環化してsuccinimideを形成する反応について量子科学計算により解析した。その結果、環化反応がリン酸触媒により進行する反応経路を見出した。このようなα-Aspとβ-Aspの環化反応における活性化障壁は同等であった。その結果から、β-Aspがα-Aspより安定なのは、エントロピー変化による影響と考えられた。(759-766) Tomoki Nakayoshi, Koichi Kato, Shuichi Fukuyoshi, Ohgi Takahashi, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
Computational studies on cyclic imide formation mechanism of glutamic acid residues catalyzed by two water molecules 共著 2018年12月 Journal of Physics: Confernce Series (1136) グルタミン酸残基がAmino-glutarimideを生成する反応について量子化学計算により解析した。水2分子が触媒として働き、iminol形成を介する三段階の反応を経て進行する反応経路を見出した。この反応における活性化障壁は30.3 kcal/molであった。これにより、D-Gluが生体サンプルから検出されないのは、その活性化障壁の高さに由来すると考えられた。Tomoki Nakayoshi, Koichi Kato, Shuichi Fukuyoshi, Ohgi Takahashi, Eiji Kurimoto and Akifumi Oda
Effect of the Arg456His mutation on the three-dimensional structure of cytochrome P450 1A2 predicted by molecular dynamics simulations 共著 2018年12月 Journal of Physics: Confernce Series (1136) 薬物代謝酵素であるシトクロムP450 (CYP) 1A2は、遺伝子変異により456番目のアルギニン残基がヒスチジン残基に置換されると活性が低下することが知られている。この変異による活性低下のメカニズムを調べるため、変異体の立体構造を分子動力学シミュレーションにより解析した。300 nsのシミュレーションにより得られた構造から、一残基のみの変異で構造が不安定化されること、大きな構造変化が起きることが示唆された。(12023) Yurie Watanabe, Koichi Kato, Shuichi Fukuyoshi, Masahiro Hiratsuka, Noriyuki Yamaotsu, Shuichi Hirono, H Gouda, Akifumi Oda
Prediction of the three-dimensional structures of histone deacetylase 1 complexed with romidepsin and FK-A5 共著 2018年12月 Journal of Physics: Conference Series, (1136) ヒストン脱アセチル化酵素のHDAC1とその阻害剤であるromidepsinおよびそのアナログFK-A5との複合体構造をドッキングシミュレーションおよび分子動力学シミュレーションを用いて解析した。romidepsinと比較してFK-A5とHDAC1との相互作用は、水素結合頻度が高かった。また、FK-Aのベンゼン環とHDAC1のHis28との間にπ-π相互作用が働くと考えられた。HDACの阻害剤開発のための有用な情報を得ることができた。(12019) Akifumi Oda, Koichi Kato, M Morino, Tomoki Nakayoshi, Shuichi Fukuyoshi, Ken Saijo, Chikashi Ishioka, Eiji Kurimoto
Structural differences between the ligand-binding pockets of estrogen receptors alpha and beta 共著 2018年12月 Journal of Physics: Confernce Series (1136) エストロゲン受容体(ER)に対する選択的リガンドの設計に重要な情報を得るため、ERα/βの構造を比較し、リガンド結合ポケットの構造的差異を明らかとした。ERのポケットはリガンドの種類により多様に変化するが、リガンド認識に重要なアミノ酸残基との水素結合は、サブユニット間でわずかに異なることが判明した。また、アロステリックな作用を持つリガンドの開発が可能であることが示唆された。Koichi Kato, Kenichiro Fujii, Tomoki Nakayoshi, Yurie Watanabe, Shuichi Fukuyoshi, Kiminori Ohta, Yasuyuki Endo, Noriyuki Yamaotsu, Shuichi Hirono, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
Computational Studies on the Nonenzymatic Deamidation Mechanisms of Glutamine Residues 共著 2019年 2月 ACS Omega (4) グルタミン残基の脱アミド化反応は白内障などの加齢性疾患の原因であると考えられている。その反応機構を量子化学計算を用いて解析を行った。その結果、反応の進行には主鎖アミド窒素原子の求核性向上が重要であることが示唆された。また、生体内においてリン酸および炭酸が脱アミド化反応を触媒すると考えられた。(3508-3513) Koichi Kato, Tomoki Nakayoshi, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
Possible Mechanisms of Nonenzymatic Formation of Dehydroalanine Residue Catalyzed by Dihydrogen Phosphate Io 共著 2019年 3月 The Journal of Physical chemistry (123) タンパク質中のセリン残基はで生体内で非酵素的にデヒドロアラニンに変換され、リシノアラニンなどの異常なアミノ酸残基を生じることがある。このデヒドロアラニンの生成機構について、解析を行った。その結果、リン酸イオンが触媒として働き、αプロトンが引き抜および脱水の二段階で進行する反応機構を見出した。(3508-3513) Tomoki Nakayoshi, Koichi Kato, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
Computational Studies on Water-Catalyzed Mechanisms for Stereoinversion of Glutarimide Intermediates Formed from Glutamic Acid Residues in Aqueous Phase 共著 2019年 5月 International Journal of Molecular Sciences (20) グルタミン酸残基はタンパク質の老化の一因であると考えられている。その立体反転はグルタルイミド中間体を経由して進行することが知られている。このグルタルイミドの反転のメカニズムについて、4つの反応経路を量子化学計算により解析を行った。いずれの活性化障壁も約36 kcal/molであり、生理的な条件下では進行しにくいことが示された (E2410)。Tomoki Nakayoshi, Shuichi Fukuyoshi, Koichi Kato, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
Selective and competitive inhibition of kynurenine aminotransferase 2 by glycyrrhizic acid and its analogues 共著 2019年 7月 Scientific Reports (9) キヌレニンアミノトランスフェラーゼ(KAT)は、統合失調症への関連が指摘されており、その阻害剤は統合失調症の治療薬として有用である。本論文では、グリチルリチン誘導体がKATの阻害剤として有用であることを示した。KATの中でも、KAT2に選択性が高いことが明らかとなった。また、ドッキングシミュレーションにより、その結合様式を示した。Yukihiro Yoshida, Hidetsugu Fujigaki, Koichi Kato, Kyoka Yamazaki, Suwako Fujigaki, Kazuo Kunisawa, Yasuko Yamamoto, Akihiro Mouri, Akifumi Oda, Toshitaka Nabeshima, Kuniaki Saito
ER subtype selectivity of m-carborane-containing phenols: C-alkyl groups on the m-carborane cage enhance ERα selectivity 共著 2019年 8月 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(29) カルボランはエストロゲン受容体(ER)のサブタイプαとβは異なる疾患の治療ターゲットである。そのサブタイプ選択的な薬を開発するため、カルボラン化合物に着目した。フェノールを含むカルボランのメタ位に導入する置換基により、選択性が変化することが明らかとなった。また、そのメカニズムをドッキング構造から推察した。(2290-2293).Kiminori Ohta, Takumi Ogawa, Koichi Kato, Akifumi Oda, Yasuyuki Endo
Three dimensional structures of putative, primitive proteins to investigate the origin of homochirality 共著 2019年 8月 Scientific Reports (9) 原始タンパク質の一つとしてグリシン、アラニン、アスパラギン酸、バリンのみからなる[GADV]タンパク質が提唱されているが、原始環境下ではD体のアミノ酸が含まれていた可能性がある。そのため、D体を含む[GADV]タンパク質が立体構造を形成しうるかを解析した。その結果、全てL体のものと比較して、L体D体を混合した場合は立体構造が形成されにくいことが示された。(11594)Akifumi Oda, Tomoki Nakayoshi, Koichi Kato, Shuichi Fukuyoshi & Eiji Kurimoto
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学会発表

題目/演目名等 発表年月 発表学会名等 概要
酵母輸送タンパク質Emp46p/47p のコイルドコイルドメインを介した会合特性の解析 2013年 7月 第59回日本薬学会東海支部総会・大会(名古屋) Emp46c/47cの会合特性を変異体解析により解析し、pH依存的な会合制御に重要な残基を特定した。さらに、蛍光タンパク質を融合したコンストラクトを用いてヘテロ複合体形成過程を解析した。加藤紘一, 松山苑未, 野口彩佳, 大島由莉, 栗本英治
変異導入による酵母輸送タンパク質Emp46p/47p のコイルドコイル会合メカニズムの解析 2014年 3月 日本薬学会第134年会(熊本) Emp46c/47cの会合の制御には、Emp46cの安定性が関与していることを明らかとした。また、ヒスチジン残基の導入により会合・解離のpHをより生理的なpHにシフトさせることに成功した。加藤紘一, 古橋隆久, 松山苑未, 野口彩佳, 大島由莉, 栗本英治
コイルドコイルを介した酵母輸送タンパク質(Emp46p/47p)の会合メカニズムの解析およびpHバイオセンサーへの応用 2014年10月 第87回日本生化学会大会(京都) Emp46c/47cの会合・解離のpHを変異導入により生理的なpHへとシフトさせた。また、蛍光タンパク質を融合したコンストラクトでも同様の結果を再現することができ、複合体のpH依存的な会合・解離をリアルタイムに検出することに成功した。古橋隆久, 加藤紘一, 角田潤, 栗本英治
4酵母輸送タンパク質Emp46p/47pのコイルドコイルドメインの会合特性改変とpHバイオセンサーへの応用 2015年 3月 日本薬学会第135年会(神戸) Emp46c/47cの会合・解離のpHがヒスチジン残基導入によりシフトするメカニズムを明らかとした。また、これを基にしてヒスチジン残基の導入部位を変更し、よりpHセンサーとして適した会合特性を持つ変異体の作成に成功した。加藤紘一, 古橋隆久, 野口彩佳, 栗本英治
酵母輸送タンパク質Emp46p/47pのコイルドコイルドメインの会合特性の解析と応用 2015年12月 第38回日本分子生物学会 第88回日本生化学会 合同大会(神戸) Emp46c/47cの変異体に蛍光タンパク質を融合し、pH依存的な会合・解離をFRETによって捉えることに成功した。また、Emp47cへの変異導入によりに複合体形成の制御に重要な領域を明らかとした。加藤紘一, 高木悠里, 古橋隆久, 栗本英治
酵母輸送タンパク質Emp46p/47pのコイルドコイルのプロリン変異によるpH依存的会合特性の変化 2016年 3月 第89回日本生化学会大会(仙台) Emp46cへのヒスチジン残基の導入とプロリン残基の置換は相加的に作用し、Emp 47cとの会合・解離のpHを大きくシフトさせることを明らかとした。また、これにより、広範囲のpH領域を捉えることが可能となった。共同発表者:加藤紘一, 古橋隆久, 小田彰史, 栗本英治
酵母輸送タンパク質Emp46p/47pのコイルドコイルドメイン会合におけるプロリン残基変異の効果 2016年 3月 日本薬学会第136年会(横浜) Emp46cの2つのプロリン残基の置換が安定性を向上させ、Emp47cとのヘテロ複合体形成のpH依存性を変化させることを明らかとした。これにより、電荷に依らずにpH依存性を改変するという新たな手法の開発に成功した。加藤紘一, 栗本英治
Analysis for assembling mechanism of coiled coil domains in yeast cargo receptor Emp46p/47p and modification of pH-dependence for the complex formation 2016年11月 第44回構造活性相関シンポジウム(京都) MDシミュレーションにより作成したEmp46c/47cヘテロ複合体のモデル構造を用いて、変異導入による会合特性改変のメカニズムを解析した。これにより、特定のアミノ酸残基の荷電状態や相互作用を明らかとすることができた。加藤紘一, 古橋隆久, 栗本英治, 小田彰史
酵母輸送タンパク質Emp46p/47pコイルドコイルドメインのpH依存的複合体形成における機能セグメントの抽出 2017年 3月 日本薬学会第137年会(仙台) Emp46c/47cのセグメントごとにおける機能解析を行い、C末端セグメントを切除した変異体においてpH依存的な会合特性が維持されることを明らかとした。加藤紘一, 池畑美帆, 小田彰史, 栗本英治
Analysis of functional segments in the coiled coil domains of yeast cargo receptors Emp46p/47p 2017年 7月 19th IUPABcongress and 11th EBSA congress (Edinburgh, United Kingdom) We analyzed functional segments of Emp46c/47c. We clarified Their N-terminal segments are important for hetero complex formation and downsized the sensor core of Emp46c/47c for application to various pH sensitive bio-devices. Moreover, the hetero complex formation was detected by Förster resonance energy transfer using fluorescent protein fusion Emp46c/47c. Our study provides a sensor core for pH sensitive bio-devices. Koichi Kato, Yukiho Shimizu, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
Structural differences of the ligand binding pockets between estrogen receptor alpha and beta 2017年 7月 XXIX IUPAP Conference on Computtional Physics (Paris, France) We carried out the structural bioinformatics studies for the 3D structure of ERαand β retrieved from PDB. We identified the ligand binding cavities in proteins and clustered by the shapes, sizes, and locations of the ligand binding pockets, the shapes of C terminal domains. We clarified that ERs are structurally flexible and the structures are affected by the ligands. Koichi Kato, Kenichiro Fujii, Tomoki Nakayoshi, Yurie Watanabe, Shuichi Fukuyoshi, Kiminori Ohta, Yasuyuki Endo, Noriyuki Yamaotsu, Shuichi Hirono, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
酵母輸送タンパク質Emp46p/47pのコイルドコイルの会合メカニズム解析とpH依存性改変 2017年 9月 第15回若手のためのフィジカル・ファーマフォーラム(金沢) MDシミュレーションによる解析からEmp46c/47cヘテロ複合体が中性pHで安定に形成されるためには、Emp46cのGlu303がプロトネーションされている必要があることを見出した。加藤紘一, 古橋隆久, 栗本英治, 小田彰史
グルタミン残基の非酵素的な脱アミド化機構の解析 2017年11月 第45回構造活性相関シンポジウム(土浦) グルタミン残基の非酵素的な脱アミド化機構について量子化学計算により解析を行い、生体内において脱アミド化がリン酸により触媒され、グルタルイミド中間体を介して進行する経路を見出した。加藤紘一, 仲吉朝希, 福吉修一, 栗本英治, 小田彰史
炭酸イオンが触媒するGln残基の脱アミド化機構の量子化学計算による解析 2018年 3月 日本薬学会第138年会(金沢) グルタミン残基の脱アミド化機構について触媒による活性化障壁の違いを量子化学計算により解析を行い、生体内に多量に存在する炭酸およびリン酸がその進行に重要であることを示した。加藤紘一, 仲吉朝希, 栗本英治, 小田彰史
⼤腸菌OPRTaseを基としたアミノ酸種限定タンパク質の分⼦動⼒学シミュレーションに よる⽴体構造の解明 2018年 6月 第64回日本薬学会東海支部大会(名古屋) 原始タンパク質の研究において、大腸菌OPRTaseは構成アミノ酸種を13種まで減少しても活性を示すことが報告されている。このような人工的にアミノ酸種を減少したタンパク質の構造予測に分子動力学シミュレーションが有効でああることを示した。また、変異体型において立体構造が維持されることが示された。佐藤瑞翔, 仲吉朝希, 加藤紘一, 栗本英治, 小田彰史
カルボラン誘導体がアンドロゲンレセプターの⽴体構造に与える影響の予測 2018年 6月 第64回日本薬学会東海支部大会(名古屋) 前立腺がんや前立腺肥大症の薬物標的としてアンドロゲン受容体(AR)が有望視されてる。その新規阻害剤としてカルボラン誘導体が有用であることが示されている。本研究では、ARとカルボラン誘導体の複合体構造について計算化学的に解析し、カルボラン誘導体の結合による構造のゆらぎや水素結合形成頻度の変化について報告した。井上尋貴, 仲吉朝希, 加藤紘一, 栗本英治, 小田彰史
分⼦動⼒学シミュレーションによる野⽣型および変異型シトクロムP450 2C8の構造およ び柔軟性の評価 2018年 6月 第64回日本薬学会東海支部大会(名古屋) 薬物代謝酵素シトクロムP450(CYP)2C8の遺伝子多型のうち、酵素活性が低下する変異体について分子動力学シミュレーションを用いて解析した。その結果、変異体では基質結合部位、レドックスパートナーの結合部位、基質アクセスチャネルの構造柔軟性に違いが認められた。松浦絵梨, 仲吉朝希, 加藤紘一, 栗本英治, 小田彰史
少数のアミノ酸からなる原始タンパク質モデル分⼦の⽴体構造解析 2018年 6月 第64回日本薬学会東海支部大会(名古屋) 原始の地球上に存在したと考えられる限られたアミノ酸のみがランダムにつながったペプチド鎖の立体構造形成能について分子動力学シミュレーションを用いて解析した。グリシン、アラニン、アスパラギン酸、バリンのみからなるポリペプチドが立体構造を形成することが示唆された。森部聖士, 仲吉朝希, 加藤紘一, 栗本英治, 小田彰史
MODIFICATION OF pH-DEPENDENCE FOR COILED-COIL ASSEMBLY BY INTRODUCING GLUTAMATE RESIDUE TO THE HYDROPHOBIC SURFACE: COMPUTATIONAL DESIGN AND EXPERIMENTAL MUTAGENESIS 2018年 9月 22nd European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationships (Thessaloniki, Greece) MDシミュレーションを用いてEmp46p/47pのコイルドコイル(Emp46c/47c)における相互作用について解析し、コイルドコイル疎水面に存在するグルタミン酸残基が異常なpKaを示す可能性を示した。また、その異常pKaを利用してEmp47cのコイルドコイル形成におけるpH依存性の改変を行った。Koichi Kato, Tomoki Nakayoshi, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
αA-クリスタリンペプチドにおけるAsp異性体の相互異性化速度に寄与する因子についての計算化学的研究 2018年 9月 第14回D-アミノ酸学会学術講演会(富山) タンパク質中に含まれるアスパラギン酸残基における非酵素的な立体反転が、タンパク質構造に与える影響を調べるためL-α-Asp、D-α-Asp、L-β-Asp、D-β-Aspを含む10残基のペプチド鎖をコンピューター上で作成し、MDシミュレーションを行った。L-β-Asp、D-β-Aspを含むペプチドでは構造柔軟性が低下し、溶媒露出面積が大きく低下した。一方、D-α-Aspでは構造柔軟性が向上した。これらの結果から、タンパク質構造に与える影響やそれぞれにおける異性化速度について報告した。仲吉朝希,加藤紘一,栗本英治,小田彰史
N末端グルタミン残基のピログルタミン化機構の解析 2018年12月 第46回構造活性相関シンポジウム(吹田) N末端グルタミン残基のピログルタミン化機構について、量子化学計算を用いて解析した。この反応は脱アンモニア機構が律速段階であること、リン酸イオンが触媒として働くことが示唆された。また、極端な構造変化なしで反応が進行することが示された。仲吉朝希、加藤紘一、栗本英治、小田彰史
アスパラギン残基の非酵素的なC末端側ペプチド結合切断機構の量子化学計算による解析 2018年12月 第46回構造活性相関シンポジウム(吹田) 水晶体タンパク質において起きることが報告されているアスパラギン残基の非酵素的なC末端側ペプチド結合切断反応について量子化学計算を用いて解析した結果を報告した。生体内においてこの反応は、リン酸イオンが触媒として働くことが示唆された。また、その活性化障壁から進行速度は非常に遅いと考えられた。加藤紘一、仲吉朝希、塚本喜久雄、栗本英治、小田彰史
N末端グルタミン酸残基の環化機構:無機リン酸化学修飾による触媒機構についての量子化学計算 2019年 3月 日本薬学会第139年会(千葉) タンパク質のN末端に存在するグルタミン酸残基が環化し、ピログルタミン酸残基を形成する反応機構について、量子化学計算を用いて解析した。その結果、環化過程および脱水過程からなる反応経路を経て、ピログルタミン酸残基を形成する反応機構を見出した。また、この反応はリン酸イオンによって触媒されることが示唆された。得られた活性化障壁は102 kJ/molであった。仲吉朝希、加藤紘一、栗本英治、小田彰史
アスパラギン残基の非酵素的脱アミド化において酢酸分子が触媒として機能する可能性の計算化学的検討 2019年 3月 日本薬学会第139年会(千葉) アスパラギン残基の脱アミド化反応に、カルボン酸が触媒として作用しうることが報告されている。そこれ、酢酸分子を触媒とした脱アミド化の反応機構について、量子化学計算を用いて解析を行った。また、計算には水分子を露に付加し、水和効果の影響を検討した。得られた活性化障壁から、implicit に溶媒効果を付加した場合と比較し、explicitに水分子を付加した場合でも活性化障壁はほぼ変化しないことが明らかとなった。また、その値から生体内における脱アミド化反応の主経路ではないと考えられた。鰐田皓太、仲吉朝希、加藤紘一、栗本英治、小田彰史
グルタミン酸残基の異常pKaを利用したコイルドコイルのpH依存的な会合制御 2019年 3月 日本薬学会第139年会(千葉) コイルドコイルの疎水面に存在するグルタミン酸残基が、異常に高いpKaを示すことが示唆されており、その性質がタンパク質のpH依存的な相互作用の制御に利用できる可能性がある。その詳細を調べるため、コイルドコイル疎水面に酸性アミノ酸残基を導入し、会合制御に及ぼす影響を解析した。Emp47pのコイルドコイル疎水面にグルタミン酸残基を導入した場合、pH6.5付近で会合変換が起きることが明らかとなった。また、GCN4のコイルドコイルにアスパラギン酸残基やグルタミン残基を導入した変異体でも比較的高いpHで会合変換することが示された。加藤 紘一、仲吉 朝希、栗本 英治、小田 彰史
分子動力学シミュレーションによるアミノ酸組成単純化型大腸菌オロト酸ホスホリボシルトランスフェラーゼの立体構造予測 2019年 3月 第44回生命の起原および進化学会学術講演会 (三鷹) 原子単タンパク質はの構成アミノ酸種を特定するため、タンパク質に変異を導入し立体構造を維持する最低限の必要なアミノ酸種を調べる手法が用いられる。大腸菌OPRTaseはそのモデルとして使用されているが、酵素活性を基に研究が行われており、立体構造については原子レベルでは調べられていない。そのため、MDシミュレーションによる構造予測を行った。その結果、立体構造はほぼ維持されているが、触媒ループなどの相互作用に変化が認められた。また、MDシミュレーションが人工的にアミノ酸種を減少させたタンパク質に有効であることが示された。加藤紘一、佐藤瑞翔、仲吉朝希、栗本英治、小田彰史
分子動力学シミュレーションを用いた野生型および変異型CYP2A6の立体構造の推定 2019年 3月 日本薬学会第139年会(千葉) 薬物代謝酵素の一つであるCYP2A6は5-フルオロウラシルのプロドラッグであるテガフールなどの代謝に関与している。このCYP2A6の遺伝子において、30種以上の遺伝子多型が同定されており、その変異は代謝活性に影響を及ぼすと考えられている。しかし、各変異が立体構造に及ぼす影響は解明されていない。そこで、MDシミュレーションを用いてCYP2A6の変異体の構造予測を行った。その結果、CYP2A6.6ではヘムとの相互作用に重要な残基が置換されたことにより、ヘムの結合安定性が低下し、酵素活性が著しく低下したと考えられる。野倉里香、仲吉朝希、加藤紘一、松浦絵梨、平塚真弘、栗本英治、小田彰史
原子タンパク質がD-アミノ酸を含んだ場合の立体構造予測 2019年 3月 日本薬学会第139年会(千葉) 生命の最初期に存在したタンパク質は、20種類より少ないアミノ酸種で構成されていたと考えられる。我々は依然、その原子タンパク質の一つとしてグリシン、アラニン、アスパラギン酸、バリンからなる[GADV]タンパク質の立体構造予測を行った。これらのアミノ酸残基には全てL体を使用したが、原始タンパク質にはD体のアミノ酸残基が含まれていた可能性がある。そこで、D-アミノ酸を含むペプチドについて、立体構造の形成能を調べた。MDシミュレーションによって得られた結果から、構造の揺らぎや溶媒への接触面積を計算したところ、D体のアミノ酸を含むことで立体構造を形成しにくくなることが示された。
野生型および変異型ジヒドロピリミジナーゼの分子動力学シミュレーション 2019年 3月 日本薬学会第139年会(千葉) ジヒドロピリミジナーゼ (DHP) はピリミジン環の還元により生じるジヒドロピリミジン環の開裂を触媒する酵素であり、体内のDNAだけでなく5-FUなどの医薬品の代謝にも関与している。近年、DHPをコードする遺伝子には遺伝子多型が存在することが報告されている。そこで本研究では、DHP遺伝子の変異がDHPの立体構造に及ぼす影響を解析し、酵素活性との関係を考察した。DHPの野生型に対してシミュレーションを行った結果と、3種の変異型についてシミュレーションを行った結果から、大きく構造変化が起きることが示唆された。
Basella属植物水抽出液によるCandida albicansならびに緑膿菌のバイオフィルム形成に及ぼす影響 2019年 7月 第65回日本薬学会東海支部大会(名古屋) Basella rubraのツル部位から抽出した成分が緑膿菌PAO1およびCandida albicans (C. albicans) のバイオフィルム(BF)形成に及ぼす影響を解析した。PAO1に対しては、BF形成に影響を与えなかったが、C. albicansのBF形成は抑制されることが明らかとなった。また、その有効成分は10K Da以下であることが示唆された。栗木遥菜、渡辺瑞希、森健、加藤紘一、梅村拓巳、山岸由佳、三鴨廣繁、池田義明
D-アミノ酸とL-アミノ酸が混在する原子タンパク質の構造的特徴 2019年 7月 第65回日本薬学会東海支部大会(名古屋) [GADV]タンパク質は、生命の最初期に存在したと考えられているが、現存するタンパク質のように全てL体で構成されていたかはふめいである。そこで、D体を含んだ[GADV]タンパク質の構造を調べることで、その可能性を検討した。その結果、D体を含むことにより立体構造を形成しにくくなることが示唆された。野田奈津子、仲吉朝希、加藤紘一、森部聖士、栗本英治、小田彰史
αAクリスタリンペプチドの立体配座がアスパラギン酸残基の異性化速度に及ぼす影響についての計算化学的研究 2019年 7月 第65回日本薬学会東海支部大会(名古屋) アスパラギン酸残基の異性化速度について、タンパク質の立体構造が及ぼす影響を解析するため、αAクリスタリンの部分ペプチドをモデルとして立体構造を計算化学的手法により調べた。その結果、異性化の起こりやすさは、ペプチドの柔軟性や溶媒接触面積、Cγ-N距離が寄与することが示唆された。仲吉朝希、加藤紘一、栗本英治、小田彰史
分子動力学シミュレーションによる野生型および変異型ジヒドロピリミジナーゼの構造解析 2019年 7月 第65回日本薬学会東海支部大会(名古屋) 核酸や5-FUなどの薬剤の代謝に関与しているジヒドロピリミジナーゼ(DHP)には、遺伝子多型が存在することが知られている。その変異が、DHPの立体構造及ぼす影響について解析した。変異型T68Rでは2つの構造を形成しうることが示唆された他、複数の変異体について、構造変化を報告した。名倉鮎香、仲吉朝希、加藤紘一、平塚真弘、栗本英治、小田彰史
副腎皮質ホルモンによるCandida albicansならびに緑膿菌のバイオフィルム形成に及ぼす影響 2019年 7月 第65回日本薬学会東海支部大会(名古屋) C. albicansおよびPAO1のBF形成にステロイドが及ぼす影響を解析した。その結果、デキサメタゾンとベタメタゾンのBF形成抑制作用および菌糸形成抑制作用があることが明らかとなった。また、その作用機序について考察した。渡辺瑞希、栗木遥菜、森健、加藤紘一、梅村拓巳、山岸由佳、三鴨廣繁、池田義明
肥満細胞FCεRIの情報伝達系におけるビベンジル化合物の抑制作用 2019年 7月 第65回日本薬学会東海支部大会(名古屋) オオビラゴケより得られたビベンジル化合物が肥満細胞の脱顆粒に及ぼす影響を解析した。その化合物のうち、09RP26-4の脱顆粒抑制作用が強いことが明らかとなった。また、この作用はFynキナーゼ活性の抑制によるGab2のリン酸化抑制によるものであることが示唆された。熊澤黎香、青井萌華、鈴木萌、高橋美鈴、宮田恵里花、長島史裕、加藤紘一、浅井遥、福石信之
酢酸触媒によるアスパラギン残基の非酵素的脱アミド化機構の検討 2019年 7月 第65回日本薬学会東海支部大会(名古屋) 酢酸分子がアスパラギン残基の脱アミド化反応に及ぼす影響を量子化学計算により解析した。また、水分子を露に配置し、その水和効果について検証した。その活性化障壁は、水分子の配置に関係なく120kJ/mol程度であった。いずれも実験値よるは大きいものの、生理的な条件下で進行しうる値であった。鰐田皓太、仲吉朝希、加藤紘一、栗本英治、小田彰史
EFFECTS OF MAIN CHAIN CONFORMATIONS ON SUCCINIMIDE FORMAION FROM ASPARAGINE RESIDUES 2019年 9月 The 4th International Conference of D-Amino Acid Research (Tokyo) Effects of the main chain conformations of Asn residues on deamidation rates were investigated. The structural features of the main chains of Asn residues in γS-crystallin were investigated using molecular dynamics (MD) simulations in order to extract the structural features of frequently deamidated Asn residues. Furthermore, the succinimide formation pathways were analyzed using quantum chemical calculations, and the activation barriers were evaluated. Based on the structures obtained by MD simulations, two initial structures for quantum chemical calculations were constructed from the frequently and little deamidated Asn structures. In each conformation, the succinimide formations proceeded through the gem-hydroxylamine intermediate. From the activation barriers, main chain structures of Asn residues are considered to be a key factor for determination of Asn deamidation rates. Koichi KATO, Kaho MIURA, Tomoki NAKAYOSHI, Kikuo TSUKAMOTO, Eiji KURIMOTO, Akifumi ODA
酸性アミノ酸残基側鎖の異常pKaによるコイルドコイル会合のpH依存的な制御 2019年 9月 第92回日本生化学会大会 (横浜) コイルドコイル相互作用面におけるGlu残基の異常pKaを利用して、Emp47pのコイルドコイルにおける会合変換のpH領域を6.5付近に変化させることに成功した。この手法が、様々なコイルドコイルに対して有効であるか調べるため、GCN4のコイルドコイルに酸性アミノ酸残基を導入した変異体 (Asn16Asp, Asn16Glu) を作成した。その結果、これらの変異体は比較的高いpH領域で会合変換を生じることが明らかとなった。また、GCN4の変異体を用いて、本手法が様々なコイルドコイルに対して有効であることを確認した。以上のように、酸性アミノ酸残基の異常pKaを利用してコイルドコイルの会合制御が可能であることが示された。加藤 紘一、仲吉 朝希、栗本 英治、小田 彰史
グルコースにおけるシッフ塩基形成機構の量子化学計算による解析 2019年10月 第29回日本メイラード学会年会(仙台) メイラード反応の初期段階における糖と一級アミンの反応について、量子化学計算を用いて解析を行った。モデルとしてグルコースとアミノメチルを使用し、シッフ塩基が形成されるまでの反応について計算した結果、水触媒では脱水過程が律速段階であった。また、立体構造によって反応の起こりやすさが異なることが示唆された。加藤 紘一、仲吉 朝希、栗本 英治、小田 彰史
タンパク質中システイン残基の非酵素的スクシニル化の反応機構解析 2019年10月 第29回日本メイラード学会年会(仙台) TCA回路の中間生成物であるフマル酸とシステイン残基が反応し、S-(2-succinyl)cysteineを形成する反応について、計算化学的手法を用いて解析した。リン酸イオンを触媒として用いた結果、その活性化障壁は95.9 kJ/molであった。したがって無機リン酸が触媒として作用することで、この反応は比較的容易に生体内で進行することが示唆された。仲吉 朝希、加藤紘一、栗本 英治、小田 彰史
アスパラギン残基の非酵素的な脱アミド化機構における主鎖構造および触媒分子の影響 2019年12月 第47 回構造活性相関シンポジウム(熊本) タンパク質の非酵素的な翻訳後修飾の一つであるアスパラギン残基の脱アミド化の進行速度はタンパク質の立体構造の影響を受けると考えられている。その中でも、アスパラギン残基周辺の主鎖構造に着目し、量子化学計算による解析を行った。ある特定の主鎖構造を持つアスパラギン残基で活性化障壁が低下したが、その程度は触媒の種類によって異なることが示唆された。加藤紘一、仲吉朝希、栗本英治、小田彰史
水 2分子の触媒するアスパラギン酸残基のスクシンイミド形成機構の解析 2019年12月 第 47 回構造活性相関シンポジウム(熊本) 水2分子によって触媒されるアスパラギン酸残基の立体反転について、反応機構を量子化学計算により解析した。アスパラギン酸を初期化合物として、互変異性化、環化、脱水の過程を経てスクシンイミド中間体が形成される段階の反応を解析した結果、環化反応と脱水反応が同程度の活性化障壁を示した。また、アスパラギン酸残基のスクシンイミド形成には大きな構造変化を伴うことが示唆された。仲吉朝希、加藤紘一、栗本英治、小田彰史
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