金城学院大学 学術研究データベース
HOME > 検索結果

検索結果

フリガナイビ マサカズ
ローマ字IBI Masakazu
氏名衣斐 督和
学位博士(薬学) 
所属薬学部 / 薬学科
職名准教授
所属学会日本薬理学会 日本神経科学会 日本神経精神薬理学会 日本酸化ストレス学会 Society for Neuroscience 
専門分野薬学 脳神経科学 基礎医学   
研究課題精神疾患の病態解明とその治療戦略の開発   

学会及び社会における活動等

開始年月 活動内容 終了年月
1996年10月 日本薬理学会 会員 現在に至る
1998年 4月 日本神経科学会 会員 現在に至る
2008年 4月 Society for Neuroscience 会員 現在に至る
2009年 4月 日本薬理学会 評議員 現在に至る
2009年 4月 日本薬理学会 評議員 現在に至る
2012年 9月 日本薬理学会 代議員 2014年 9月迄
2014年 4月 日本神経精神薬学会 会員 現在に至る
2014年 9月 日本薬理学会 代議員 2016年 9月迄
2016年 4月 日本酸化ストレス学会 会員 現在に至る
2020年 9月 日本薬理学会 代議員 現在に至る
Top of page

受賞歴

該当データはありません

Top of page

著書

著書名 単著、
共著の別
出版年月 発行所・発表雑誌等 概要
Oxidative stress and dietary antioxidants in neurological diseases 共著 2020年 6月 Elsevier 精神疾患は遺伝要因と環境要因が相互作用して発症する高次脳機能障害である。その複雑さ故、病態機序の全容は解明されていない。近年、様々な精神疾患への活性酸素種の関与が注目されているが、その産生源と精神疾患病態への分子機構については諸説ある。本著書では、精神疾患のうち、うつ病における活性酸素種の関与と想定される病態発症・進展機序について我々の研究結果も踏まえて概説した。全444頁. [担当箇所]第1章「The role of reactive oxygen species in the pathogenic pathways of depression」P3〜P16.編者: Colin R. Martin and Victor R. Preedy.[共著者]Ibi M, Yabe-Nishimura C. 他69名
Top of page

学術論文

著書名 単著、
共著の別
出版年月 発行所・発表雑誌等 概要
Co-culture with the striatum attenuates N- methyl-D-aspartate cyto-toxicity in dopaminergic neurons of rat mesencephalic slice cultures. 共著 1998年 6月 Jpn J Pharmacol. 第77巻2号 神経回路を保持している動物個体 (in vivo) を用いた研究では、詳細な解析を行うことは困難である。一方、分散培養細胞系では詳細な解析は可能であるが、in vivo の特徴である領域特異的な神経回路を構築することが不可能である。本研究では、両者の利点を兼ね備える脳切片組織培養系の確立を行った。本培養系は脳組織構造に加え脳領域特異的な神経投射が保持されており、分散培養系と比較し in vivo に近い実験系であることを示した。この培養系を用いることで突起進展の経時的な観察が可能となり、突起進展機構の解析に有用な実験系であることを報告した。P161〜P167.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Maeda T, Ibi M, Shimazu S and Akaike A.
Dopamine D2-type agonists protect mesencephalic neurons from glutamate neuro- toxicity: mechanisms of neuroprotective treatment against oxidative stress. 共著 1998年 7月 Ann Neurol. 第44巻1号 現在、パーキンソン病の症状を改善する目的で抗パーキンソン病薬が用いられている。本研究では、ドパミンニューロンの細胞死における D2 受容体アゴニストのブロモクリプチン の保護作用について解析した。ブロモクリプチンは、グルタミン酸神経毒性から抗酸化作用を持つタンパク発現誘導を介して中脳ドパミン神経を保護することを見出した。このことから D2 受容体アゴニストは症状改善だけでなく、中脳ドパ ミン神経の脱落を抑制する有用な抗パーキンソン病薬となる可能性が示された。P110〜P119.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者: Sawada H, Ibi M, Kihara T, Urushitani M, Akaike A, Kimura J and Shimohama S.
Mechanism of selective motor neuronal death after exposure of spinal cord to glutamate: involvement of glutamate -induced nitric oxide in motor neuron toxicity and nonmotor neuron protection. 共著 1998年11月 Ann Neurol. 第44巻5号 筋萎縮性側索硬化症(ALS)は運動ニューロンの選択的な脱落を特徴とする。現在グルタミン酸神経毒性を抑えるリルゾールが ALS 治療薬として現在用いられており、選択的な運動ニューロン死にグルタミン酸神経毒性の関与が示唆されている。本研究では、運動ニューロン毒性の選択的な発現機序を解析した。運動ニューロンではグルタミン酸と一酸化窒素 (NO)による cGMP-PKG 経路の活性化抑制が、選択的な細胞死の一因であることを報告した。P796〜P807.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Urushitani M, Shimohama S, Kihara T, Sawada H, Akaike A, Ibi M, Inoue R, Kitamura Y, Taniguchi T and Kimura J.
Estradiol protects mesencephalic dopaminergic neurons from oxidative stress- induced neuronal death. 共著 1998年12月 J Neurosci Res. 第54巻5号 早期閉経女性のエストロジェン補充療法はパーキンソン病発症のリスクを下げることが報告されている。本研究では中脳ドパミンニューロンの神経毒性におけるエストロジェン(17β-エストラジオール;17β-E2)の作用について解析した。 17β-E2 はグルタミン酸や活性酸素種によるドパミン神経細胞死に対して保護作用を示し、その機序としてエストロジェン受容体活性化による抗酸化作用を持つタンパクの発現誘導が関わることを示した。P707〜P719.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Sawada H, Ibi M, Kihara T, Urushitani M, Akaike A and Shimohama S.
Depletion of intracellular glutathione increases susceptibility to nitric oxide in mesencephalic dopaminergic neurons. 共著 1999年10月 J Neurochem. 第73巻4号 パーキンソン病の特徴である選択的ドパミンニューロン死の機序については明らかになっていない。ドパミンニューロンは、抗酸化作用を有する内在性因子と鉄を多量に含有する特徴を有する。本研究では、これらの量的破綻が神経細胞死を導くのではないかと作業仮説を立て、初代分散培養中脳ドパミンニューロンを用いて検証した。抗酸化物質のグルタチオンを枯渇させると NO やグルタミン酸によりドパミンニューロンの選択的細胞死が惹起されること、さらにその機序に細胞内の鉄が関わることも見出した。本研究により選択的なドパミン神経細胞死の機序の一部が明らかとなった。P1696〜P1703.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Ibi M, Sawada H, Kume T, Katsuki H, Kaneko S, Shimohama S and Akaike A.
Neuroprotective mechanism of glial cell line-derived neurotrophic factor in mesencephalic neurons. 共著 2000年 3月 J Neurochem. 第74巻5号 Glial derived neurtrophic factor (GDNF) はグリア由来の神経栄養因子でドパミン神経の成熟、分化や生存に関わることが報告されている。本研究では、ドパミンニューロン死における GDNF の作用について解析した。GDNF はドパミンニューロンのネクローシスを抑制できなかったが、caspase-3 活性化と活性酸素種の増加を伴うアポトーシスを抑制した。 GDNF の抗アポトーシス作用には PI3-kinase/Akt 経路の活性化と抗アポトーシス分子(Bcl2、BclxL)発現増加、および細胞内の活性酸素種レベルの減少が関わることを報告した。P1175〜P1184.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Sawada H, Ibi M, Kihara T, Urushitani M, Nakanishi M, Akaike A and Shimohama S.
Mechanisms of anti- apoptotic effects of estrogens in nigral dopaminergic neurons. 共著 2000年 6月 FASEB J. 第14巻9号 以前、我々はグルタミン酸によるネクローシスに対して 17β-E2 が神経保護作用を持つことを示した。本研究では 17β-E2 の抗アポトーシス作用について解析した。活性酸素種を介したアポトーシスは AP-1 の転写活性亢進が関わること、17β-E2 はエストロジェン応答エレメントに作用するのではなく AP-1 の転写活性を抑制することで抗アポトーシス作用を示すことを明らかにした。さらにホルモン活性を持たない 17α-E2 が抗アポトーシス作用を示したことから、ホルモン活性を持たないエストロジェンの神経変性疾患への治療薬としての可能性を提示した。P1202〜P1214.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Sawada H, Ibi M, Kihara T, Urushitani M, Honda K, Nakanishi M, Akaike A and Shimohama S.
中脳ドパミンニューロン死を制御する内在性保護物質の作用機序に関する研究 単著 2001年 京都大学 パーキンソン病で観察される中脳ドパミンニューロンの選択的細胞死機序の解明と、中脳ドパミンニューロン死に対して保護作用を有する内在性物質の探索を行った。抗酸化物質のグルタチオンを枯渇させると NO やグルタミン酸によりドパミンニューロンにおいて選択的細胞死が惹起されることを見出した。さらに神経保護作用を有する内在性物質としてエストロゲンとビタミン D を見出し、その共通機序として、抗酸化作用を持つタンパク誘導が関わることを見出した。全54頁(博士論文)
Superoxide dismutase activity in organotypic midbrain- striatum co-cultures is associated with resistance of dopaminergic neurons to excitotoxicity. 共著 2001年 3月 J Neurochem. 第76巻5号 本研究では、中脳ドパミンニューロン死における線条体の役割を組織培養系にて解析した。中脳組織切片単独ではグルタミン酸や NO によりドパミン神経の細胞死が惹起されたが、中脳—線条体の共培養系ではこれら毒性に対して抵抗性を示した。共培養することで中脳のニトロチロシンレベルの減少と Cu-Zn-SOD 発現および活性の増加が認められ、抗酸化系の亢進が神経毒性に対して抵抗性を獲得する機序の一部であることを示した。P1336〜P1345.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Katsuki H, Tomita M, Takenaka C, Shirakawa H, Shimazu S, Ibi M, Kume T, Kaneko S and Akaike A.
Protective effects of 1α, 25-(OH) 2D3 against the neurotoxicity of glutamate and reactive oxygen species in mesencephalic culture. 共著 2001年 5月 Neuropharmacology 第40巻6号 パーキンソン病患者では血清ビタミン D 値が低下し、ビタミン D の補充により症状が改善することから、パーキンソン病とビタミン D の関連が示唆されている。本研究では、ドパミンニューロン死における活性型ビタミン D の役割について解析した。活性型ビタミン D は自身の抗酸化作用ではなく抗酸化作用を示すタンパクの発現誘導を介して、グルタミン酸、活性酸素種、ドパミン神経毒(MPP+、6-OHDA)による ドパミン神経細胞死に対して保護作用を示すことを見出した。P761〜P771.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Ibi M, Sawada H, Nakanishi M, Kume T, Katsuki H, Kaneko S, Shimohama S and Akaike A.
Estradiol protects dopaminergic neurons in a MPP+ Parkinson's disease model. 共著 2002年 6月 Neuropharmacology 第42巻8号 本研究では、抗アポトーシス作用を持つエストロジェンのドパミン神経毒により惹起される細胞死への役割について解析した。ドパミン神経毒 MPP+ を介したアポトーシスは AP-1 の転写活性亢進が関わることを見出し、さらに 17β-E2 および 17α-E2 はエストロジェン応答エレメントに作用するのではなく AP-1 の転写活性の抑制を介して TNFα 産生を減少させ、抗アポトーシス作用を示すことを見出した。P761〜P771.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者: Sawada H, Ibi M, Kihara T, Honda K, Nakamizo T, Kanki R, Nakanishi M, Sakka N, Akaike A and Shimohama S.
An endogenous metabolite of dopamine, 3, 4-dihydroxyphenyl- ethanol, acts as a unique cytoprotective agent against oxidative stress- induced injury. 共著 2004年 3月 Free Radic Biol Med. 第36巻5号 本研究では、心血管系疾患リスクの減少が示唆されているオリーブオイル含有ドパミン代謝物 3, 4-dihydroxyphenyl- ethanol (DOPE) の細胞死への作用について、PC12 細胞を用いて解析した。DOPE はスーパーオキシドではなく、過酸化水素による細胞死を抑制した。さらに鉄イオンと過酸化水素存在下で産生されるヒドロキシラジカルによる細胞死も抑制した。その保護機序として DOPE によるヒドロキシラジカルのスカベンジ作用ではなくフェントン反応の抑制が関わることを見出した。P555〜P564.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Hashimoto T, Ibi M, Matsuno K, Nakashima S, Tanigawa T, Yoshikawa T and Yabe-Nishimura C.
Proteasome mediates dopaminergic neuronal degeneration, and its inhibition causes α-synuclein inclusions. 共著 2004年 3月 J Biol Chem. 第279巻11号 本研究では、パーキンソン病の特徴であるドパミン神経細胞死とレビー小体蓄積の関連について解析した。MPP+ 処置に より中脳ドパミンニューロン死と共に、プロテアソームの活性化と caspase-3 活性増加が観察された。MPP+ とプロテア ソーム阻害薬を処置すると、α-シヌクレイン封入体が見られたが、ドパミンニューロン死は抑制された。これらの結果よりプロテアソームは凝集体の形成と細胞死抑制に関与することが in vitro モデルにおいて明らかとなった。P761〜P771.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者 :Sawada H, Kohno R, Kihara T, Izumi Y, Sakka N, Ibi M, Nakanishi M, Nakamizo T, Yamakawa K, Shibasaki H, Yamamoto N, Akaike A, Inden M, Kitamura Y, Taniguchi T and Shimohama S.
NOX1/NADPH oxidase negatively regulates nerve growth factor-induced neurite outgrowth. 共著 2006年 5月 Free Radic Biol Med. 第40巻10号 NOX2 で構成される NADPH オキシダーゼから産生された活性酸素種は突起進展を促進すると報告されている。本研究では他の触媒サブユニットアイソフォーム NOX1 の突起伸展への役割について解析した。PC12 細胞において、NOX1 から産生された活性酸素種が NGF による突起進展を抑制し、その機序として NOX1 由来活性酸素種による PI3 kinase/Akt 経路の亢進が寄与することを見出した。本研究より、突起伸展における各 NOX アイソフォームの作用が異なることが示唆された。P1785〜P1795.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Ibi M, Katsuyama M, Fan C, Iwata K, Nishinaka T, Yokoyama T and Yabe-Nishimura C.
The activity of aldose reductase is elevated in diabetic mouse heart. 共著 2007年 4月 J Pharmacol Sci. 第103巻4号 本研究では、糖尿病下の心臓におけるアルドースリダクターゼ(AR)の発現・活性変化について解析した。I 型糖尿病モデルマウスの心室において AR mRNA 発現は減少したが、その活性は増加し、さらに還元型グルタチオンの増加が認められた。一方、正常マウスにグルタチオンを増加させる N-アセチルシステインを投与すると、AR mRNA 減少とその活性増加が認められた。これらの結果より、糖尿病モデルの心臓において、グルタチオン動態が AR 発現と活性を制御することが示唆された。P408〜P416.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Iwata K, Nishinaka T, Matsuno K, Kakehi T, Katsuyama M, Ibi M and Yabe-Nishimura C.
Myocyte enhancer factor 2B is involved in the inducible expression of NOX1/NADPH oxidase, a vascular superoxide-producing enzyme. 共著 2007年10月 FEBS J. 第274巻19号 本研究では、血管平滑筋細胞(A7r5)における NOX1 の発現機序について解析した。PGF2α または PDGF による NOX1 の転写活性化は、NOX1 の5’-UTR への MEF2 の結合促進が関わること、さらに PGF2α または PDGF による MEF2B 発現増加には ATF-1 が寄与することを示した。これら結果より、NOX1 発現誘導には ATF-1/MEF2B 経路の活性化が重要であることを見出した。P5128〜P5136.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Katsuyama M, Ozgur Cevik M, Arakawa N, Kakehi T, Nishinaka T, Iwata K, Ibi M, Matsuno K and Yabe-Nishimura C.
A novel seven- transmembrane domain receptor mediates avoidance response to benzaldehyde in C. elegans. 共著 2008年 4月 Yokohama Medical Journal 第59巻1号 本研究では、抗パーキンソン病薬の L-DOPA と L-DOPS の候補受容体としてクローニングされた線虫由来 7 回膜貫通型受容体の機能を解析した。候補とされた受容体は L-DOPA と L-DOPS に応答しなかったが、L-DOPS の酸化誘導体3, 4- dihydroxybenzaldehyde (3, 4-DHB) に応答した。線虫は 3, 4- DHB に対して忌避応答を示したが、RNAi で候補受容体の発現を抑制した線虫では忌避応答を示さなかった。これらより線虫の新規受容体は benxaldehyde の忌避応答に関わることが示された。P117〜P123.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Aoki R, Yagami T, Kajihara Y, Ibi M, Miyamae T, Ogura K-I, Nakamura F, Misu Y and Goshima Y.
Reactive oxygen species derived from NOX1/NADPH oxidase enhance inflammatory pain. 共著 2008年 9月 J Neurosci. 第28巻38号 炎症により惹起される疼痛の発現に活性酸素種が関与すると報告されているが、その産生源は明らかになっていない。本研究では Nox1 遺伝子欠損動物(NOX1-KO)を用いて、本酵素が炎症性疼痛の発現に寄与することを見出した。その機序として、後根神経節で発現する NOX1 から産生された活性酸素種が PKC を酸化修飾することで膜移行を促進し、その結果 TRPV1 の活性化を引き起こすことで炎症性疼痛を発現することを明らかにした。P9486〜P9494.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Ibi M, Matsuno K, Shiba D, Katsuyama M, Iwata K, Kakehi T, Nakagawa T, Sango K, Shirai Y, Yokoyama T, Kaneko S, Saito N and Yabe-Nishimura C.
The AP-1 site is essential for the promoter activity of NOX1/NADPH oxidase, a vascular superoxide- producing enzyme: Possible involvement of the ERK1/2-JunB pathway. 共著 2008年 9月 Biochem Biophys Res Commun. 第374巻2号 本研究では、NOX1 発現誘導に寄与すると示唆されている ERK1/2 の役割について解析した。PGF2α または PDGF は EGFR のトランスアクチベーションを介した ERK1/2 のリン酸化により、JunB とその応答配列への結合を増加し、NOX1 発現増加を引き起こすことを示した。これらの結果より、 NOX1 発現誘導には我々が以前報告した ATF-1 - MEF2B 経路に加え、ERK1/2 - JunB 経路の活性化も重要であることが示された。P351〜P355.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Cevik MO, Katsuyama M, Kanda S, Kaneko T, Iwata K, Ibi M, Matsuno K, Kakehi T, Cui W, Sasaki M and Yabe-Nishimura C.
NADPH oxidase isoforms and anti- hypertensive effects of atorvastatin demonstrated in two animal models. 共著 2009年11月 J Pharmacol Sci. 第111巻3号 本研究では、スタチンの血圧低下作用における NADPH オキシダーゼの役割について解析した。アトロバスタチンは高血圧モデルマウスで見られる NOX2 および NOX4 mRNA の増加を、また動脈硬化症モデルで見られる NOX4 mRNA 増加をそれぞれ抑制した。一方、これらモデルにおいて、アトロバスタチンは NOX1 の発現を増減させなかった。Ang II による高血圧モデルにおいて、スタチンは NOX4 mRNA 発現を抑制と、rac 活性化を抑制した。NOX1-KO の高血圧モデルでは血圧上昇は抑制された。これらの知見よりスタチンの血圧低下作用に NOX2 および NOX4 の発現抑制が関与することが示された。P260〜P268.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Cui W, Matsuno K, Iwata K, Ibi M, Katsuyama M, Kakehi T, Sasaki M, Ikami K, Zhu K and Yabe-Nishimura C.
Sp3 transcription factor is crucial for transcriptional activation of the human NOX4 gene. 共著 2011年 4月 FEBS J. 第278巻6号 本研究では、様々な組織に普遍的に高発現する NOX アイソフォーム NOX4 の発現機序について解析した。Sp1 と Sp3 が結合するヒト NOX4 遺伝子上流の 5’-UTR に存在する GC-rich 領域である Sp/KLF 結合領域はヒト特異的に存在する。Sp3 発現を siRNA で抑制すると NOX4 の転写活性が抑制された。これら結果より、Sp3 は Sp/KLF 結合部位への都合を介して NOX4 の発現を制御することを見出した。P964〜 P972.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Katsuyama M, Hirai H, Iwata K, Ibi M, Matsuno K, Matsumoto M and Yabe-Nishimura C.
NOX1/nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, reduced form (NADPH) oxidase promotes proliferation of stellate cells and aggravates liver fibrosis induced by bile duct ligation. 共著 2011年 9月 Hepatology 第54巻3号 本研究では、肝臓の線維化における NOX1 の役割を解析した。NOX1 は胆管結紮モデルで惹起される肝障害と肝線維化に関わることを見出した。その機序として肝星細胞で発現する NOX1 から産生された活性酸素種による PTEN の酸化修飾が、PL3K/Akt 経路の活性化とそれに続く FOXO4 活性化を介して p27(kip1) 発現を増加させ、その結果肝星細胞の増殖を誘導することを見出した。P949〜P958.本人担当部分: 共同研究につき抽出不可能.共著者:Cui W, Matsuno K, Iwata K, Ibi M, Matsumoto M, Zhang J, Zhu K, Katsuyama M, Torok NJ and Yabe-Nishimura C.
A seven- transmembrane receptor that mediates avoidance response to dihydrocaffeic acid, a water-soluble repellent in Caenorhabditis elegans. 共著 2011年11月 J Neurosci. 第31巻46号 本研究では、線虫由来のオーファン受容体 DCAR-1 のリガンド同定と機能解析について解析した。線虫の G タンパク共役型受容体 DCAR-1 が水溶性化合物 dihydrocaffeic acid (DHCA)の忌避応答に関わる受容体であることを見出した。DCAR を発現させたアフリカツメガエル卵母細胞において、構造類似体のチロシン、ドパミン、オクトパミンではなく、DHCA が電気生理学的応答を引き起こすこと、さらに DCAR 変異体を持つ線虫では、DHCA による忌避応答の消失が認められ、DCAR-1 は DHCA の忌避応答に関与する受容体であることを見出した。P16603〜P16610.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Aoki R, Yagami T, Sasakura H, Ogura K, Kajihara Y, Ibi M, Miyamae T, Nakamura F, Asakura T, Kanai Y, Misu Y, Iino Y, Ezcurra M, Schafer WR, Mori I and Goshima Y.
Involvement of NOX1/NADPH oxidase in morphine-induced analgesia and tolerance. 共著 2011年12月 J Neurosci. 第31巻49号 モルヒネの鎮痛耐性における活性酸素種の関与が示唆されているが、その産生源は明らかになっていない。本研究ではモルヒネの鎮痛効果と鎮痛耐性における NOX1 の役割を解析した。NOX1-KO マウスを用いて、NOX1 がモルヒネ鎮痛効果の減弱と鎮痛耐性の発現に関わることを見出した。鎮痛効果減弱には Gi タンパク不活性化を促進が寄与すること、鎮痛耐性増強には RGS9-2 のリン酸化亢進を介した RGS9-2/Gi/ 14-3-3 会合の促進による Gi タンパク分解増加が寄与することを見出した。P18094〜P18103.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Ibi M, Matsuno K, Matsumoto M, Sasaki M, Nakagawa T, Katsuyama M, Iwata K, Zhang J, Kaneko S and Yabe-Nishimura C.
Clioquinol induces DNA double-strand breaks, activation of ATM, and subsequent activation of p53 signaling. 共著 2012年 9月 Toxicology 第299巻1号 抗アメーバ薬のクリオキノールは亜急性脊髄視神経症 (SMON)を引き起こすことが 1950 年頃報告された。本研究では未だ明らかになっていないクリオキノールの副作用発現機序を解析した。クリオキノールを SH-SY5Y 細胞および IMR-32 細胞に処置すると DNA 切断を介した GADD45α 発現が増加した。またクリオキノールによる p53 のリン酸化は ATM 阻害薬で抑制されること、さらにクリオキノールは ATM と H2AX のリン酸化を亢進することを見出した。以上の結果よりクリオキノールによる細胞死は DNA 二本鎖切断とそれに続く ATM / p53 経路の活性化により制御されることを見出した。P55〜P59.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Katsuyama M, Iwata K, Ibi M, Matsuno K, Matsumoto M and Yabe-Nishimura C.
NOX1/NADPH oxidase is involved in endotoxin-induced cardiomyocyte apoptosis. 共著 2012年11月 Free Radic Biol Med. 第53巻9号 本研究では、敗血症増悪における NOX1 の役割について解析した。敗血症モデル(LPS 投与または腸管穿孔)で観察される生存率率低下および心機能低下は NOX1-KO で抑制された。この機序として、NOX1 から産生された活性酸素種により酸化修飾された Akt が PP2A と結合することで Akt のリン酸化が抑制され、その結果引き起こされる caspase-3 活性化とアポトーシス亢進の寄与が示唆された。P1718〜P1728.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Matsuno K, Iwata K, Matsumoto M, Katsuyama M, Cui W, Murata A, Nakamura H, Ibi M, Ikami K, Zhang J, Matoba S, Jin D, Takai S, Matsubara H, Matsuda N and Yabe-Nishimura C.
Deficiency of NOX1/nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, reduced form oxidase leads to pulmonary vascular remodeling. 共著 2014年 1月 Arterioscler Thoromb Vasc Biol. 第34巻1号 本研究では、心血管機能における NOX1 の生理的役割を解析した。生後 9-18 週の NOX-KO において心右室拡張と肺血管平滑筋の増殖が認められ、この機序として K+ チャネル発現 の低下を介した細胞内 K+ の増加が関わることが示唆され た。生後18週以降ではこれら変化は認められず、NOX1 遺伝子が欠損することでは一過性に生じる肺高血圧症が一過性に発現することを見出した。P110〜P119.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Iwata K, Ikami K, Matsuno K, Yamashita T, Shiba D, Ibi M, Matsumoto M, Katsuyama M, Cui W, Zhang J, Zhu K, Takei N, Kokai Y, Ohneda O, Yokoyama T and Yabe-Nishimura C.
Characterization of N-glycosylation sites on the extracellular domain of NOX1/NADPH oxidase. 共著 2014年 3月 Free Radic Biol Med. 第68巻 本研究では、NOX1 の生化学的特性を解析した。市販されている抗 NOX1 抗体の NOX1 に対する特異性は低い。しかし、我々は免疫動物として NOX1-KO マウスを使用することで NOX1 を特異的に認識する抗体作製に成功した。この抗体を用いて NOX1 が他のアイソフォーム NOX2(gp91phox)と同様に糖鎖修飾を受けることを見出し、さらにその糖鎖修飾を受ける Asn 残基を同定した。しかし、この糖鎖修飾は NOX1 活性、安定化、膜移行や膜輸送には関与しないことを明らかにした。P196〜P204.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Matsumoto M, Katsuyama M, Iwata K, Ibi M, Zhang J, Zhu K, Nauseef WM and Yabe-Nishimura C.
Clioquinol increases the expression of VGF, a neuropeptide precursor, through induction of c-fos expression. 共著 2014年 4月 J Pharmacol Sci. 第124巻4号 本研究では、培養細胞を用いてクリオキノールの副作用の一つである疼痛発現に関わる分子メカニズムについて解析した。培養細胞にクリオキノールを処置すると、疼痛に関与する神経ペプチド前駆体 VGF の発現誘導を引き起こすこと、この誘導機序として c-Jun と c-Fos が VGF 遺伝子上流(-1.3 kbp 付近)の AP-1 結合領域への結合が必要であることを見出した。P427〜P432.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Katsuyama M, Ibi M, Matsumoto M, Iwata K, Ohshima Y and Yabe-Nishimura C.
NADPH oxidase NOX1 is involved in activation of protein kinase C and premature senescence in early stage diabetic kidney. 共著 2015年 6月 Free Radic Biol Med. 第83巻 本研究では、I 型糖尿病モデルマウスの腎臓老化における NOX1 の役割について解析した。高血糖初期においてNOX1発現増加が腎皮質で認められ、高血糖により引き起こされる糸球体体積の増加、活性酸素種の産生および PKC, p38 MAPK の活性化と老化マーカーである β-galactosidase が NOX1-KO で抑制されていた。これら結果より、NOX1 は PKC-p38 MAPK 経路を活性化し、糖尿病初期の老化を促進することを明らかにした。P21〜P30.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Zhu K, Kakehi T, Matsumoto M, Iwata K, Ibi M, Ohshima Y, Zhang J, Liu J, Wen X, Taye A, Fan C, Katsuyama M, Sharma K and Yabe- Nishimura C.
Depressive-like behaviors are regulated by NOX1/NADPH oxidase by redox modification of NMDA receptor1. 共著 2017年 4月 J Neurosci. 第37巻15号 精神疾患の発症・進展への活性酸素種の関与が示唆されているが、その産生源は明らかになっていない。本研究では、 NOX1-KO を用いてストレスにより惹起されるうつ様行動の発現に本酵素が関与することを見出した。その機序として NOX1 から産生される活性酸素種による NMDA 受容体の酸化修飾が神経栄養因子(BDNF)遺伝子上流のプロモーター領域のメチル化を引き起こし、その結果生じる BDNF 発現の減少によりうつ様行動が発現することを明らかにした。さらに NOX1 が関わるうつ様行動発現に関わる神経回路として中脳-皮質回路を同定した。P4200〜P4212.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Ibi M, Liu J, Arakawa N, Kitaoka S, Kawaji A, Matsuda KI, Iwata K, Matsumoto M, Katsuyama M, Zhu K, Teramukai S, Furuyashiki T and Yabe-Nishimura C.
The NOX1 isoform of NADPH oxidase is involved in dysfunction of liver sinusoids in nonalcoholic fatty liver disease. 共著 2018年 2月 Free Radic Biol Med. 第115巻 本研究では、非アルコール性肝炎(NASH)の病態における NOX1 の役割について解析した。NASH 患者と NASH モデルマウスの肝臓において NOX1 の発現が増加した。NOX1- KO マウスでは血清 ALT 増加、肝臓での活性化型 caspase-3 の増加がいずれも抑制されていた。肝類洞細胞にパルミチン酸(PA)を処置すると、NOX1 mRNA の増加と NO 産生減少が認められるが、これら変動は NOX1-KO で生じなかった。さらに PA による肝星細胞の収縮は、NOX1-KO の肝類洞細胞と共培養することで抑制された。以上の結果より、肝類洞細胞の NOX1 は細胞傷害だけでなく NO 利用率減少を介した肝微小血管の機能障害により NASH を引き起こすことが示唆された。P412〜P420.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Matsumoto M, Zhang J, Zhang X, Liu J, Jiang JX, Yamaguchi K, Taruno A, Katsuyama M, Iwata K, Ibi M, Cui W, Matsuno K, Marunaka Y, Itoh Y, Torok NJ and Yabe-Nishimura C.
Nicotine and methyl vinyl ketone, major components of cigarette smoke extracts, increase protective amyloid-beta peptides in cells harboring amyloid- beta precursor protein. 共著 2018年 4月 Toxicol Sci. 第43巻4号 アミロイド前駆蛋白(APP)から産生されるアミロイド (Aβ) 1-42/Aβ1-40 比の増加はアルツハイマー病(AD)の病態を進展させる。本研究では、この量比へのニコチンの作用について解析した。APPを発現する HEK293 細胞を作製し、本細胞にニコチンを処置すると、ニコチン受容体を介して Aβ1-42/Aβ1-40 比を減少させた。さらに、家族性 AD から単離された APP mutant を発現させた HEK293 細胞においてもニコチンは Aβ1-42/Aβ1-40 比を同様に減少させた。これらの結果よりニコチンが Aβ1-42/Aβ1-40 比を減少さることで Aβ の原線維形成を抑制することが示唆された。P257〜P266.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Ohshima Y, Iwata K, Ibi M, Matsumoto M, Katsuyama M and Yabe-Nishimura, C.
Up-regulation of NOX1/NADPH oxidase following drug-induced myocardial injury promotes cardiac dysfunction and fibrosis. 共著 2018年 5月 Free Radic Biol Med. 第120巻 本研究では、アントラサイクリン系抗腫瘍薬の心毒性における NOX1 の役割について解析した。ドキソルビシンは、心臓において NOX1 に依存した活性酸素種の産生増加、線維化と心筋機能障害を引き起こした。心筋細胞の傷害を起因とする NOX1 から産生される活性酸素種の増加と線維化を検証するため in vitro 実験を行った。線維芽細胞に心筋細胞不死化細胞(H9C2)のホモジネートを処置すると NOX1 依存的な線維化マーカーが増加した。これら結果より、細胞傷害による NOX1 発現増加が心臓線維化を介して心機能障害が引き起こされることが示唆された。P277〜P288.本人担当部分 :共同研究につき抽出不可能.共著者:Iwata K, Matsuno K, Murata A, Zhu K, Fukui H, Ikuta K, Katsuyama M, Ibi M, Matsumoto M, Ohigashi M, Wen X, Zhang J, Cui W and Yabe-Nishimura C.
Augmented neutrophil extracellular traps formation promotes atherosclerosis development in socially defeated apoE-/- mice. 共著 2018年 6月 Biochem Biophys Res Commun. 第500巻2号 本研究では、心疾患リスクと独立危険因子であるストレスとの因果関係について解析した。高脂肪給仕したApoE-/-マウ スに社会敗北ストレスを負荷すると、動脈硬化の悪化と動脈硬化叢での好中球蓄積、好中球細胞外トラップ(NETs)の亢進が認められた。DNase I 投与により NETs を分解すると動脈硬化が改善した。これら結果よりストレスによる心疾患発症機序の一つとして NETs が関わることを見出した。P490〜P496.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Yamamoto K, Yamada H, Wakana N, Kikai M, Terada K, Wada N, Motoyama S, Saburi M, Sugimoto T, Kami D, Ogata T, Ibi M, Yabe-Nishimura C and Matoba S.
Clioquinol increases the expression of interleukin-8 by down- regulating GATA-2 and GATA-3. 共著 2018年 7月 Neurotoxicology 第67巻 本研究では、クリオキノールによる末梢神経痛発現の分子機序について培養細胞を用いて解析した。SH-SY5Y 細胞にクリオキノールを処置すると、炎症性疼痛メディエーターの IL8 産生増加が認められた。クリオキノールによる IL8 産生増加には GATA または AP-1 結合領域が重要であることを見出した。さらに GATA-2 と GATA-3 の遺伝子発現を変動させた細胞を用いることで、クリオキノールは GATA-2, 3 発現抑制を介して IL8 産生を亢進させることを明らかにした。P296〜P304.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Katsuyama M, Ibi M, Iwata K, Matsumoto M and Yabe- Nishimura C.
NOX1/NADPH oxidase regulates the expression of multidrug resistance-associated protein 1 and maintains intracellular glutathione levels. 共著 2019年 2月 FEBS J. 第286巻4号 本研究では、タバコ煙成分(アクロレイン、メチルビニルケトン)により惹起される細胞傷害における NOX1 の役割について解析した。NOX1 欠損 H9C2 細胞において、タバコ煙成分の処置は細胞死を増強させること、さらに薬剤排泄トランスポーター MRP1 発現の増加を介して細胞内グルタチオン量が減少することを見出した。これら結果より、NOX1 は MRP1 発現を抑制することで細胞内グルタチオン量を維持し、その結果タバコ煙成分から心筋細胞を保護することが示唆された。P678〜P687.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Wen X, Iwata K, Ikuta K, Zhang X, Zhu K, Ibi M, Matsumoto M, Asaoka N, Katsuyama M and Yabe- Nishimura C.
NOX1/NADPH oxidase in bone marrow- derived cells modulates intestinal barrier function. 共著 2020年 2月 Free Radic Biol Med. 第147巻 本研究では、敗血症モデルを用いて腸管バリア機能破綻における NOX1 の役割について解析した。LPS 投与により腸管での活性酸素種の産生増加、iNOS 誘導と腸管バリア機能破綻が観察されたが、NOX1-KO マウスにおいてこれらは抑制された。これら病態変化に作用を及ぼす NOX1 は、腸管由来ではなく、マクロファージ由来であることを骨髄移植実験により明らかにした。P90〜P101.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Liu J, Iwata K, Zhu K, Matsumoto M, Matsumoto K, Asaoka N, Zhang X, Ibi M, Katsuyama M, Tsutsui M, Kato S and Yabe-Nishimura C.
Social stress increases vulnerability to high-fat diet-induced insulin resistance by enhancing neutrophil elastase activity in adipose tissue. 共著 2020年 4月 Cells 第16巻 本研究では、糖尿病リスクと独立危険因子であるストレスとの因果関係について解析した。高脂肪給仕したマウスに社会ストレスを負荷すると、インスリン感受性の障害と白色脂肪細胞での好中球の浸潤が認められた。インスリン抵抗性は好中球エラスターゼ(NE)阻害薬で抑制されること見出し、ストレスによるインスリン抵抗性におけるNE活性の関与を明らかにした。doi: 10.3390/cells9040996.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Motoyama S, Yamada H, Yamamoto K, Wakana N, Kikai M, Wada N, Saburi M, Sugimoto T, Kubota H, Miyawaki D, Kami D, Ogata T, Ibi M, Yabe-Nishimura C and Matoba S.
Clioquinol inhibits dopamine-β- hydroxylase secretion and noradrenaline synthesis by affecting the redox status of ATOX1 and copper transport in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. 共著 2021年 1月 Arch Toxicol. 95巻1号 本研究では、薬害スモンを引き起こしたクリオキノールの神経毒性発現機序について解析した。クリオキノールは細胞内の亜鉛および銅イオン濃度を増加させた。その機序として銅シャペロンアンチオキシダント1(ATOX1)の酸化修飾による銅輸送の不活性または抑制が関与することが示唆された。さらにこの銅輸送が抑制されることでノルアドレナリンの生合成を阻害することを明らかにした。以上の結果より ATOX1 不活性化による銅輸送の破綻が SMON で見られたクリオキノールによる神経毒性発現機序の一つであることが示唆された。P135〜P148.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Katsuyama M, Kimura E, Ibi M, Iwata K, Matsumoto M, Asaoka N and Yabe-Nishimura C.
NOX1/NADPH oxidase affects the development of autism- like behaviors in a maternal immune activation model. 共著 2021年 1月 Biochem Biophys Res Commun. 第534巻 本研究では、NOX1-KO を用いて母体免疫活性化(MIA)により惹起される自閉症様行動の発現に本酵素が関与することを見出した。ウィルス擬似感染を引き起こす polyI:C の妊娠マウスへの投与により惹起される MIA は NOX1-KO でも同程度であったが、その仔獣における自閉症様行動および小脳プルキンエ細胞の脱落は NOX1-KO マウスで抑制された。 MIA により仔獣脳ではなく胎仔脳において NOX1 mRNA 増加が認められたことから、胎仔期の NOX1 発現誘導が MIA モデルにおける自閉症様行動発現に寄与することが示唆された。P59〜P66.本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共著者:Zhang X, Ibi M(共同筆頭著者), Haga R, Iwata K, Matsumoto M, Asaoka N, Liu J, Katsuyama M and Yabe- Nishimura C.
Top of page

学会発表

題目/演目名等 発表年月 発表学会名等 概要
D2 受容体刺激はグル タミン酸細胞毒性から中脳ニューロンを保護する 1997年 3月 第70回日本薬理学会年会 (於:千葉) 抗パーキンソン病薬は、パーキンソン病の症状を改善することは知られているが、ドパミンニューロン死への保護作用については不明であった。本発表では、ドパミン D1 受容体ア ゴニストではなく D2 受容体アゴニストが、グルタミン酸神 経毒性からドパミンニューロン死を保護することを示した。その保護作用発現にはグルタミン酸処置の前処置が必要であったことから、神経保護活性を示すタンパク合成が保護作用に寄与する可能性を報告した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:衣斐督和,澤田秀幸,下濱俊,木村淳,河村貴夫,赤池昭紀.
培養中脳神経細胞における活性酸素種誘発神経毒性に対するブロモクリプチンの保護作用 1998年 3月 第71回日本薬理学会年会 (於:京都) 本発表では、麦角系 D2 受容体アゴニストのブロモクリプチ ンを前処置した場合のみグルタミン酸や活性酸素種によるドパミンニューロン死に対して保護作用を示すこと、さらにこの保護作用はタンパク合成阻害薬で抑制されることを報告した。さらに過酸化水素処置による細胞内活性酸素種の増加を抑制することから、ブロモクリプチンは抗酸化活性を有するタンパク発現を誘導することにより、ドパミンニューロン死に対して保護作用を示すことを報告した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:衣斐督和,澤田秀幸,赤池昭紀,下濱俊,木村淳.
中脳ドパミンニューロンにおけるグルタチオン枯渇は一酸化窒素神経毒性に対する脆弱性を増大する 1998年10月 第21回日本神経科学大会・第41回日本神経化学合同大会 (於:東京) 本発表では、パーキンソン病で観察される選択的なドパミンニューロン死の機序について報告した。抗酸化物質のグルタチオンの枯渇状態下において NO やグルタミン酸を処置すると、ドパミンニューロンの選択的細胞死を惹起することを報告した。さらにこの選択的神経毒性は鉄キレート薬 deferoxamine で減弱したことから細胞内の鉄が関わることも見出した。以上の結果より、選択的なドパミン神経細胞死の機序の一部を明らかにした。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:衣斐督和,久米利明,香月博志,金子周司,赤池昭紀,澤田秀幸,下濱俊,木村淳.
培養中脳神経細胞の神経毒性に対するブロモクリプチンの保護作用 1998年10月 第28回日本神経精神薬理学会 (於:東京) 以前、ブロモクリプチンがグルタミン酸や活性酸素種により惹起されるドパミンニューロン死に対して保護作用を示すことを報告した。本発表では、神経毒の MPP+ と 6-hydroxy- dopamine やアポトーシスを引き起こす血清除去によるドパミンニューロン死に対してブロモクリプチンは保護作用を示さないことを見出し報告した。以前の結果と併せて、ブルモクリプチンの神経保護作用には細胞死選択性を有し、アポトーシスに対しては保護作用を示さないことが示唆された。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:衣斐督和,久米利明,香月博志,金子周司,赤池昭紀,澤田秀幸,下濱俊,木村淳.
培養中脳細胞のグルタミン酸神経毒性に対するステロイドホルモンの作用 1999年 3月 第72回日本薬理学会年会 (於:札幌) 本発表では、ドパミンニューロン死におけるエストロゲンの 17β-estradiol(17β-E2)の神経保護作用について報告した。グルタミン酸または活性酸素種によるドパミンニューロン死に対して 17β-E2 はエストロゲン受容体活性化に依存して、抗酸化作用を持つタンパク発現を誘導することで保護作用を示した。一方、他のステロイドホルモンであるテストステロンとコルチコステロンはグルタミン酸および活性酸素種によるドパミンニューロン死に対して保護作用を示さないことを併せて報告した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:衣斐督和,澤田秀幸,久米利明,香月博志,金子周司,下濱俊,赤池昭紀.
Glial cell-line derived neurotrophic factor (GDNF) の培養中脳ニューロンのアポトーシスに対する作用 1999年 7月 第22回日本神経科学大会 (於:大阪) 本発表では、グリア細胞由来栄養因子(GDNF)のドパミン神経保護作用について報告した。GDNF はグルタミン酸により惹起されるドパミンニューロンのネクローシスには保護作用を示さなかった。一方、血清除去によるアポトーシスに対しては caspase-3 活性化と活性酸素種の増加を抑制することで保護作用を示した。この抗アポトーシス作用の機序として PI3-kinase/Akt 経路の活性化と抗アポトーシス分子 (Bcl2、BclxL)発現増加を介した細胞内活性酸素種レベルの抑制が関わることを報告した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:衣斐督和,澤田秀幸,中西美樹,久米利明,香月博志,金子周司,下濱俊,赤池昭紀.
中脳培養ニューロンにおける活性型ビタミン D のグルタミン酸神経毒性に対する作用 2000年 9月 第23回日本神経科学・第10回日本神経回路学会合同大会 (於:横浜) 本発表では、活性型ビタミン D によるドパミンニューロン死に対する保護作用について報告した。活性型ビタミンDはグルタミン酸、活性酸素種、ドパミン神経毒(MPP+、 6-OHDA)により惹起されるドパミンニューロン死を抑制することを見出した。これら保護作用はタンパク合成阻害薬シクロへキシミドにより抑制されたことから、活性型ビタミン D の神経保護作用機序として、神経保護活性を示す内在性タンパクの発現誘導が関わることを報告した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:衣斐督和,澤田秀幸,中西美樹,久米利明,香月博志,金子周司,下濱俊,赤池昭紀.
PROTECTIVE EFFECTS OF 1α, 25- DIHYDROXYVITAMIN D3 AGAINST NEURO- TOXICITY INDUCED BY GLUTAMATE AND DOPAMINERGIC NEUROTOXINS IN MESENCEPHALIC CULTURE. 2000年11月 Neuroscience2000. (於:New Orleans, LA, USA) 活性型ビタミン D がグルタミン酸、活性酸素種、ドパミン神経毒(MPP+、6-OHDA)により惹起されるドパミンニュー ロン死に対して保護作用を示すことを報告したが、本発表では、その保護作用機序について報告した。活性型ビタミン D の前処置を行うことで、過酸化水素投与による細胞内の活性酸素種レベル増加を抑制することを見出し、抗酸化作用を持つタンパク発現誘導を介した細胞内の活性酸素種減少が保護作用に寄与することを報告した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:Ibi M, Sawada H, Nakanishi M, Kume T, Katsuki H, Kaneko S, Shimohama S, Akaike A.
線虫ドーパ受容体候補分子の単離・同定 2002年 7月 第25回日本神経科学大会 (於:東京) 本発表では、当時所属研究室で線虫からクローニングされた 7 回膜貫通型受容体の薬理学的特性について報告した。この 7 回膜貫通型受容体は種々のアミノ酸やドパミンなどカテコラミンには応答しなかった。しかし L-DOPA や L-DOPS の酸化体に応答し、Gi タンパクを介して細胞内シグナルを伝達することを電気生理学的に証明した。HPLC により分離できた酸化体は複数存在したが、電気生理学的解析を元に7回膜貫通型受容体に応答する候補分子を同定し、報告した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:衣斐督和,宮前丈明,小倉顕一,中村史雄,五嶋良郎.
NGF 誘発突起伸展における NADPH oxidase の役割 2004年 6月 第115回日本薬理学会近畿部会 (於:徳島) 触媒サブユニット NOX2 で構成される NADPH オキシダーゼから産生される活性酸素種は突起進展を促進すると報告されている。本研究では他の触媒サブユニットアイソフォーム NOX1 の突起伸展への役割について解析した。本発表では、触媒サブユニット NOX1 で構成される NADPH オキシダーゼから産生された活性酸素種が、NGF による突起進展を抑制することを NOX1 発現抑制させた PC12 細胞を用いて報告し、突起進展においては触媒サブユニットの違いにより相反する作用が発現することが示唆された。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:衣斐督和,勝山真人,矢部千尋.
突起伸展における NADPH oxidase の役割 2004年 7月 第27回日本神経科学大会・第47回日本神経化学大会同号大会 (於:大阪) 以前、NOX1 が NGF 誘発突起進展を抑制することを報告した。本発表では、NOX1 による突起進展抑制機序について報告した。NOX1 から産生された活性酸素種による PI3 kinase -Akt 経路の活性化が、NOX1 による NGF 誘発突起進展の抑制機序であることを報告した。また PC12 細胞の突起進展だけでなく、マウス後根神経節ニューロンの突起進展も NOX1 が抑制することを併せて報告した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:衣斐督和,勝山真人,矢部千尋.
痛みと NOX1/
NADPH oxidase
2007年 3月 第80回日本薬理学会年会 (於:名古屋) 本発表では、NOX1-KO マウスを用いて、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛の発現における NOX1 の役割を報告した。NOX1 は熱や機械侵害性疼痛の発現に寄与しないこと、ホルマリンやカラゲニンによる炎症性疼痛の発現に寄与すること、坐骨神経を障害することで生じる末梢神経障害による疼痛には寄与しないことを発表し、痛みの発現における NOX1 の選択性を報告した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:衣斐督和,松野邦晴,矢部千尋.
痛覚過敏における NOX1/NADPH oxidase の役割 2007年 9月 第30回日本神経科学大会・第50回日本神経化学会大会・第17回日本神経回路学会大会合同大会 (於:横浜) 本発表では、以前報告した炎症性疼痛における NOX1 の作用に関わる分子機序について報告した。後根神経節ニューロンで発現する NOX1 から産生される活性酸素種は、PKC の調節サブユニットを酸化修飾することで、本分子の膜移行を促進し、その結果 TRPV1 の活性化が生じることを見出し、この一連のシグナルカスケードが NOX1 から産生される活性酸素種による炎症性疼痛発現機序であることを報告した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:衣斐督和,松野邦晴,矢部千尋.
A novel role for NOX1/NADPH oxidase indicated in morphine analgesia. 2008年 6月 Gordon Research Conference on NOX Family NADPH oxidases (於:New London, NH, USA) モルヒネの鎮痛耐性における活性酸素種の関与は報告されているが、その産生源は明らかになっていない。本発表では、モルヒネ鎮痛作用と鎮痛耐性における NOX1 の作用について報告した。NOX1-KO マウスではモルヒネの鎮痛作用が増強されていた。その機序としてμ受容体を介した Gi タンパクの活性化が生じることを見出した。さらに NOX1-KO マウスではモルヒネ連続投与による鎮痛耐性の形成が抑制されることを併せて報告した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:Ibi M, Matsuno K, Sasaki M, Yabe- Nishimura C.
モルヒネの鎮痛作用と耐性形成に NOX1/ NADPH oxidase が関与する 2009年 6月 第115回日本薬理学会近畿部会 (於:金沢) 本発表では、NOX1 によるモルヒネ鎮痛耐性機序について報告した。その機序には一般的に報告されているオピオイド受容体の発現減少は関与しなかった。しかしモルヒネ投与によりミューオピオイド受容体への GTPγS 結合量の増加、つまりモルヒネによる Gi タンパク活性化が NOX1-KO で増強されたことから、NOX1 が関わるモルヒネの鎮痛耐性発現機序として Gi タンパク機能変化の関与が示唆されることを報告した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:衣斐督和,松野邦晴,矢部千尋.
モルヒネの耐性形成に NOX1/NADPH oxidase が関与する 2009年 9月 第32回日本神経科学大会 (於:名古屋) 本発表では、NOX1 によるモルヒネ鎮痛耐性のより詳細な発現機序について報告した。モルヒネ鎮痛耐性下においては NOX1 から産生される活性酸素種が脊髄で増加した。さらにこの増加した活性酸素種は PKC を活性化することで RGS 9-2 のリン酸化を亢進させた。このリン酸化亢進を介した RGS9-2/Gi/14-3-3 複合体の形成促進は Gi タンパク分解を増加させ、その結果オピオイド受容体刺激作用の減弱を引き起こすことにより、モルヒネの鎮痛耐性が発現することを示した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:衣斐督和,松野邦晴,内牧弘祐,矢部千尋.
NOX1/NADPH oxidase は HPA axis の活性化を介して拘束ストレスによる不安を増強する 2011年 3月 第83回日本薬理学会年会 (於:横浜) ストレス応答における活性酸素種の関与が示唆されているが、その活性酸素種の産生源と制御機構については明らかになっていない。本発表では、NOX1 が短時間拘束ストレスによる視床下部の神経活動活性化と血清 ACTH レベルの増加、それに続く不安様行動の発現に寄与することを報告した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:内牧弘祐,衣斐督和,松野邦晴,矢部千尋.
ストレスにより誘発される不安・うつ様行動における NOX1/NADPH oxidase の役割 2011年 9月 第34回日本神経科学大会 (於:横浜) 精神疾患の病態における活性酸素種の関与が示唆されているが、その産生源と制御機構は明らかではない。本研究では、NOX1 が拘束ストレスにより惹起される不安様行動に加え、社会敗北ストレスまたは慢性コルチコステロン投与により惹起されるうつ様行動の発現に寄与することを報告した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:衣斐督和,松野邦晴,内牧弘祐,矢部千尋.
NOX1/NADPH oxidase is involved in the stress-induced anxiety- like behavior. 2012年 6月 Gordon Research Conference on NOX Family NADPH oxidases (於:Waterville Valley, NH, USA) ストレス応答における活性酸素種の関与が示唆されているが、その活性酸素種の産生源と制御機構については明らかになっていない。本発表では、NOX1 が短時間拘束ストレスによる不安様行動の発現に加えて、長期の社会敗北ストレスによる不安様行動の発現にも寄与することが明らかにし、それぞれの発現機序が異なることを併せて報告した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:Ibi M, Matsuno K, Uchimaki H, Yabe-Nishimura C.
NOX1/NADPH オキシダーゼは鎮痛薬の鎮痛効果を制御する 2012年 9月 第35回日本神経科学大会 (於:名古屋) 以前、NOX1 から産生された活性酸素種が侵害性疼痛に対するモルヒネの鎮痛作用を抑制することを報告した。本発表では、NOX1 によるモルヒネの鎮痛作用抑制機構として Gi タンパク不活性化の促進が寄与することを示した。さらに末梢神経障害で見られるアロディニアに対するモルヒネまたは鎮痛補助薬の鎮痛作用の抑制作用に NOX1 が関わることを併せて報告した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:衣斐督和,松野邦晴,矢部千尋.
不安様行動における NADPH オキシダーゼの役割 2013年 3月 第86回日本薬理学会年会 (於:福岡) 本発表では、NOX1 を介した不安様行動の発現機序について報告した。急性拘束ストレスは視床下部において NOX1 に依存した活性酸素種の産生を増加させた。さらに視床下部スライスカルチャーにおいて、NOX1 はフォルスコリン処置による CRH mRNA 発現を増加させた。以上の結果より、視床下部において NOX1 に由来する活性酸素種は PKA 経路の活性化と CRH mRNA 発現増加を引き起こし、この一連のシグナルカスケードが不安様行動発現に寄与する可能性を示した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:衣斐督和,松野邦晴,内牧弘祐,矢部千尋.
うつ様行動における NADPH オキシダーゼの役割 2014年 3月 第87回日本薬理学会年会 (於:仙台) 本発表では、NOX1 によるうつ様行動発現機序について報告した。海馬ではなく前頭前野において、BDNF 発現を減少させること、NOX1-KO では BDNF 発現減少は見られないことを見出し、NOX1 が関わるうつ様行動発現には前頭前野における BDNF 減少が関与することが示唆された。さらに NOX1 発現抑制が可能な人工 miRNA を腹側被蓋野に注入したマウスではうつ様行動が減弱したことから、うつ様行動発現に関わる神経回路(中脳−皮質)を明らかにした。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:衣斐督和,劉俊傑,矢部千尋.
The involvement of NOX1/nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, reduced form oxidase in anxiety- and depressive-like behaviors induced by stress. 2015年10月 Neuroscience2015. (於:Chicago, IL, USA) 脳神経機能制御における活性酸素種の関与が示唆されているが、その産生源は明らかにされていない。本発表では、活性酸素種の産生源として NOX1 に着目し、高次脳機能への本分子の役割について解析した結果を報告した。 NOX1 は空間認識や恐怖記憶の形成・維持・消去学習には関与しないこと、ストレスによる不安様・うつ様行動の発現に寄与することを報告した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:Ibi M, Liu J and Yabe-Nishimura C.
NOX1/NADPH oxidase-derived ROS regulate depressive- like behaviors in mice ? Identification of the target molecule modified by ROS. 2016年 8月 Gordon Research Conference on Thiol- Based Redox Regulation & Signaling (於: Stowe,VA, USA) 本発表では、NOX1-KO を用いてストレスにより惹起されるうつ様行動の発現に本酵素が関与することを報告した。その機序として NOX1 から産生される活性酸素種による NMDA 受容体の酸化修飾を介して神経栄養因子(BDNF)遺伝子上流のプロモーター領域のメチル化を引き起こし、その結果生じる BDNF 発現の減少がうつ様行動発現に寄与することが示唆された。さらに中脳での NOX1 発現、前頭前野で NOX1 に由来する活性酸素種の増加が認められること、中脳で NOX1 発現が抑制されたマウスではうつ様行動が抑制されたことから、NOX1 が関わるうつ様行動発現に関与する神経回路として中脳-皮質回路であることを報告した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:Ibi M, Liu J and Yabe-Nishimura C.
NOX1/NADPH oxidase-derived ROS regulate anxiety-like behaviors in mice. 2018年 7月 Gordon Research Conference on Thiol- Based Redox Regulation & Signaling. (於: Castelldefels, Barcelona, Spain) 以前、拘束ストレスによる HPA 軸の活性化と不安様行動発現に NOX1 が寄与することを報告した。本発表では、急性拘束ストレス時に NOX1 から産生された活性酸素種による HPA 軸の活性化機序としてフォスファターゼ PP1, PP2A の酸化修飾と活性低下による CREB のリン酸化亢進が関わることを報告した。さらに特定の脳領域における NOX1 遺伝子発現を抑制させたマウスを用いて、NOX1 が関わる不安様行動発現の責任脳領域として視床下部であることも併せて報告した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:Ibi M and Yabe-Nishimura C.
Role of NOX1/ NADPH oxidase in neuropathic pain and its related emotional behaviors. 2018年 7月 The 18th World Congress of Basic & Clinical Pharmacology (於:Kyoto, Japan) 鎮痛薬に抵抗性を示す神経障害性疼痛の除痛治療効果は不十分である。そのため慢性的な痛みは不安や抑うつなどの精神症状を併発し QOL を著しく低下させる。本発表では、坐骨神経損傷で惹起させた末梢神経障害による持続痛の発症・維持には NOX1 は寄与しないが、持続痛により惹起される不安・うつ様行動の発現に寄与することを明らかにした。併せて NOX1 発現誘導が見られる海馬で NOX1 発現を抑制すると、末梢神経障害による不安・うつ様行動が減弱したことから、これら情動変化に関わる責任脳領域として海馬を報告した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:Ibi M and Yabe-Nishimura C.
NOX1/NADPH オキシダーゼを介した不安様行動発現の制御機構 2019年 6月 第72回日本酸化ストレス学会 (於:札幌) 本発表では、NOX1 による不安様行動の発現機序について報告した。副腎摘出マウスを用いた解析より、視床下部の NOX1 は、negative feedback には作用せず、ストレスによる HPA 軸の活性化を引き起こすことを報告した。これと併せて HPA 軸活性化の機序として NOX1 から産生された活性酸素種がフォスファターゼを酸化修飾し、その結果 CREB のリン酸化とそれに続く CRH 発現誘導が関わることを見出し、NOX1 から産生された活性酸素種は PKA-CREB-CRH 経路を活性化が、不安様行動の発現機序であることを示唆した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:衣斐督和,矢部千尋.
Top of page

雑誌

著書名 単著、
共著の別
出版年月 発行所・発表雑誌等 概要
痛覚過敏における NOX1/NADPH oxidase の役割 単著 2009年 6月 医学のあゆみ 第229巻 痛みの発現における活性酸素種の関与が注目されているが、その産生源と制御機構は未だ明らかになっていない。本稿では、炎症により惹起される痛覚過敏の発現における NOX1 の寄与とその発現機構について、我々の研究結果を中心に示した。P1156〜P1157.著者:衣斐督和
抗精神病薬と D2 受容体シグナリング 単著 2018年 2月 医学のあゆみ 第264巻 本稿では、抗精神病薬の標的分子となる D2 受容体のシグナ ル経路と副作用発現機序について概説し、β-アレスチンを選択的に活性化する D2 バイアスリガンドの抗精神病薬とし ての可能性について示した。P620〜P621.著者:衣斐督和
Top of page

総説

著書名 単著、
共著の別
出版年月 発行所・発表雑誌等 概要
生体内における NADPH オキシダーゼ 単著 2012年 1月 ファルマシア 第48巻 生体内における主要な活性酸素種の産生源である NADPH オキシダーゼは、7 種の異なる触媒サブユニットから構成される。本総説では、NADPH オキシダーゼの生化学的な特徴および生体内における役割を中心に概説した。P43〜P47.著者:衣斐督和
活性酸素種(ROS)を介するうつ様行動発現とその機序 単著 2018年12月 日本生物学的精神医学会誌 第29巻 精神疾患における活性酸素種の関与が注目されているが、その産生源と制御機構の全容は明らかになっていない。本総説ではうつ様行動発現における喝采酸素種産生酵素 NOX1 の寄与とその制御機構について、我々の研究を中心に概説した。P173〜P176.著者:衣斐督和
Top of page

シンポジウム

著書名 単著、
共著の別
出版年月 発行所・発表雑誌等 概要
情動変容に寄与する活性酸素種 (ROS) -ROS 産生酵素 NADPH オキシダーゼの役割- 共著 2015年 7月 平成27年度生理学研究会 (於:岡崎) 精神疾患の発症および進展に活性酸素種の関与が示唆されているが、その産生源は明らかになっていない。本発表では活性酸素種による精神疾患発症の既存機序について概説し、さらに我々の研究成果に基づいて、社会敗北ストレスにより惹起される不安様行動またはうつ様行動に NOX1 が寄与することと、その想定される制御機構について報告した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:衣斐督和,劉俊傑,矢部千尋.
情動変動に寄与する活性酸素産生酵素の役割 共著 2016年 3月 第89回日本薬理学会年会 (於:横浜) 精神疾患は遺伝的要因と環境要因が関与する高次脳機能障害である。本発表では、環境要因としてストレスによる不安・うつ様行動における活性酸素種産生酵素 NOX1 の役割とその発現機序について発表した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:衣斐督和,劉俊傑,矢部千尋.
活性酸素種(ROS)を介するうつ様行動発現とその機序 -NOX1/ NADPHオキシダーゼの役割- 共著 2017年 5月 第71回日本酸化ストレス学会・第18回日本 NO 学会合同学術集会 (於:京都) 本発表では、環境因子の一つであるストレスにより惹起される不安様・うつ様行動に NOX1 が関わることを報告した。各々のストレスによって不安様・うつ様行動が惹起されるが、NOX1 の発現増加が認められる脳領域や機序が異なることを示した。さらに新たなストレスとして、炎症や持続痛により惹起される情動変化への NOX1 の役割についても発表した。本人担当部分:共同研究につき抽出不可能.共同発表者:衣斐督和,矢部千尋.
Top of page